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浅谈模式动物及其应用前景

▶ 什么是模式动物?◀

      

实验动物是生命科学研究中必备的“动物、设备、信息和试剂”四大要素之一,生命科学领域的科研、教学、生产等都离不开实验动物。


由于很多疾病(或是生物学特征)在野生生物中具有偶发性,同时该生物具有的其他疾病或特征也可能会对研究产生影响,干扰试验研究。因此,生物科学研究亟需一些标准、可控且经济的实验动物。

为此,科学家经过不断探索,人工培育了一批遗传背景清楚的实验动物,同时为了保证科研结果的准确性、可重复性和科学性,通过生物学方法,将一些需要研究的生理或病理相对稳定地显现在标准化的实验动物身上,这些标准化的实验动物就称之为模式动物。

其中基因修饰动物模型属于比较高级的模式动物,在21世纪迅速崛起。基因修饰动物模型指以模式动物为载体,利用各种基因编辑技术把目的DNA片段导入或删除,实现内源基因的修改,从而构造出能够模拟人类特定生理、病理、细胞特征的生物模型


模式动物够模仿人类疾病的各个方面,被广泛应用于生物分析、表型分析以及药效分析与评价等领域。

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不同模式动物各有特点,其中小鼠应用最为广泛。

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▶ 基因修饰动物◀
——模式动物的重要发展方向 

在各类模式动物中,基因修饰动物单价高、用量大,是行业重要的发展方向。基因修饰动物具有功能强大、技术壁垒高、契合研发需求等特点。

功能强大:相较于普通的模式动物,基因修饰模式动物能够对目标基因进行功能缺失或功能获得的研究,以实现对人类生理或病理更精确的模拟,更加适合研究人类基因功能和疾病致病机制。

技术壁垒高基因修饰动物的构建涉及CRISPR/Cas9、ES打靶等基因编辑技术,存在较多技巧,对操作人员能力要求高。

契合研发需求:目前大量科学研究者以及药物的研发都是围绕靶点进行,基因修饰动物契合了这一研发潮流。其中基因编辑小鼠精准化高、靶点覆盖广泛,是最为理想的实验动物。


小鼠在进化和功能上同人类高度保守,结果表明99%的人类蛋白编码基因在小鼠基因组中具有同源基因。在小鼠基因组中引入人类疾病的致病突变,可以导致小鼠产生和临床类似的疾病表型。


▶ 模式动物未来市场可观 ◀


(一) CRISPR/Cas9 技术极大地推动了基因修饰动物发展

在行业发展中,两次重大的技术突破成就了基因修饰动物模型的高速发展。ES打靶技术实现了基因的定点修饰,而CRISPR技术则大大降低了制作基因修饰模型的成本。

CRISPR技术的广泛使用促使定制化模型的价格明显下降,交付速度也提高4个月左右(传统的ES打靶技术需要10-14个月)。这使得基因修饰模型的可获得性大大提高,普通高校、药物研发单位都能广泛使用这些模型,促进了基因修饰动物市场繁荣发展。


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模式动物发展历程

(二)标准化模型提高基因修饰模型的可获得性

普通动物模型需求量大、标准程度高,因此批量生产、现货供应的方式是业内主流。而基因修饰模型、复杂诱导模型等特殊模型,具有需求高度个性化的特点,过去基本以定制方式生产(定制生产存在两大弊端:(1)交付速度慢,项目完成周期通常需要6个月甚至更长;(2)生产不具有规模效应,价格高昂),这限制了这些模型的发展。
    
如今,国内动物模型供应商逐渐转向转向产品模式,模型供应商趋向于自行投入研发费用将可能存在市场需求的模型提前开发出来,并使其标准化,比如药康生物的“斑点鼠计划”(“斑点鼠计划”开发的很多品系领先于市场需求)。
    
这为广大研究者踏入新领域研究提供了便利,而相关靶点研究火爆之后又会反过来促进对应品系的销售。随着新药研发逐渐靶点化、精细化,个性化的研发需求使得基因编辑动物模型作用日益突出。


(三)国内外市场需求持续增长


(1)科研市场

需求方为高校、研究机构等组织,资金来自国家拨付的科研经费。不管国内还是全球,科研经费一直保持稳定较快增长。据 Frost&Sullivan 数据分析,2019年全球生命科学领域的研究资金投入达到1514亿美元,一直保持增长(年均复合增长率6.74%);国内研究资金投入占全球总研究资金投入的8.3%,2019年达到866亿元,年均复合增长率为18.8%,显著高于全球水平。

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模式动物产业不仅受益于科研经费的增长,也得益于产业的专业化分工。过去,很多高校、研究机构自己建立模式动物平台自给自足,由于服务质量、效率、成本及管理等多方面的原因,目前很多高校实验鼠倾向于以采购为主,主要原因是现在一些公司已经具有专业化和规模化能力。


目前国内实验动物还是以进口为主,不过随着国内模式动物企业技术逐步成熟,模型品类逐步丰富,有望逐步实现进口替代

(2)工业市场

在工业领域,客户主要包括 CRO 公司、医药公司等,他们主要使用动物模型进行药效评价和药效研究,经费主要来自企业研发投入或融资金额。


伴随着药物市场的增长,药企对药物研发的热情高涨。创新是龙头药企的核心竞争力来源,多年来全球研发投入保持在较高水平,研发费用增速显著快于药品销售增速。新药研发的增长必然带动临床前研发管线增长。随着国内临床前研发管线数量不断增长,对模式动物的需求有望持续提升。


工业领域客户为了追求效率,一般不会自己建立培育平台,动物模型基本通过外购获取。随着抗体药物的进一步开发和基因、细胞等疗法的日渐成熟,我们预计未来工业客户规模增长将快于研究机构客户。

(四)模式动物市场持续发展


在以上几种因素的驱动下,国内外模式动物市场持续发展。据GMI的《Animal Model Market Report,2026》数据,2019年时,全球市场规模达到146亿美元。中国市场起步较晚、增速较快,同年市场达到4亿美元,其在全球市场的占比正逐步提升。2019年全球基因修饰动物模型市场规模约100亿美元,预计2023年将增至141亿美元,渗透率提升至67.5%。

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小鼠作为动物模型中最重要的品类,全球市场规模较大,呈高速增长态势,2020年全球小鼠模型市场达到81亿美元。中国小鼠模型发展起步较晚,仍处于高速发展阶段,2020年市场规模达到30亿元,仍有较大发展空间。

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假设国内基因修饰小鼠模型市场占国内小鼠模型市场的比例同全球基因修饰动物模型占全球动物模型比例相同,约67.1-67.5%,根据 Frost & Sullivan数据测算,2019 年国内基因修饰小鼠模型潜在市场空间约为17.4亿元,预计2023年有望达44.6亿元。


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