The Wild West of Checkpoint Inhibitor DevelopmentDOI: 10.1056/NEJMp2116863
过去7年里，美国食品药品管理局（FDA）批准了七种针对PD-1或PD-L1通路的抗体，这类检查点抑制剂药物可用于超过85种肿瘤适应证。超过2000项临床试验正在评估至少33种抗PD-1或抗PD-L1抗体[1]。即便这些药物的作用机制、安全性和临床活性不完全相同，但也很相似，却尚无临床研究对这些药物进行直接比较。虽然免疫疗法的发展改善了常见癌症患者的总生存期，并使得以前几乎没有进展的领域有了治疗进展，但检查点抑制剂类药物的快速扩展在很大程度上缺乏协调。
各种抗体的独立开发计划导致了大量的财务支出，包括制造工艺、非临床研究、体外诊断测试和为获得批准而开展的临床试验等方面的投资。这些药物不是生物仿制药，不能依赖从已批准的抗体获得的证据。虽然仿制药和生物仿制药旨在降低药物成本，但新的检查点抑制剂目前的销售价格比以前批准的药物价格相似或更高。由于药企申办方相信肿瘤药物开发的未来在于包括免疫疗法在内的联合治疗，许多药企已经开始开发或授权开发未经批准的抗体用于联合治疗方案。这些研发项目往往未分析出联合治疗中各药物成分的单独作用。这种做法有很大问题，因为新抗体的安全性和有效性尚未确定，而从已批准的检查点抑制剂进行推断在法律上不具有可行性。使用多种体外诊断试验来选择尤其可能对这类药物有应答的患者，进一步证明了开发项目之间缺乏协调。目前有三种检测PD-L1表达的伴随诊断方法已被批准，仍在研发阶段的用于评估肿瘤突变负荷的诊断方法具有不同界值。对于这些不同的检测能否识别相同的患者群体，目前还没有共识，但检查点抑制剂的大多数适应证已被批准用于未根据生物标志物状态选择的人群。进一步开发可能确定复杂的遗传特征成为免疫治疗有益还是无益的最佳预测因子，因此将亟需对产品和适应证进行更严格的标准化。在这种竞争激烈的环境下，许多申办方制定了基于非随机单臂试验、招募具有未满足的医疗需求的患者并使用加速批准途径的审批策略。这类药物约45%的适应证采用了这些策略，产生了相似（甚至可能多余）的开发计划，其总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）被认为可能预测临床获益，而后续的确证性试验用以验证是否存在获益。ORR和DOR已成功用于加速批准细胞毒性化疗和分子靶向药物几十年；然而，抗PD-1和抗PD-L1药物虽然具有较长的DOR，但往往缓解率较低，并且旨在验证其益处的随机试验显示了不一致的结果。在评估这些已获得加速批准的抗体适应证时，FDA确定了一类“悬而未决的加速批准”，即这些适应证的确证性试验没有证实其益处，但上市许可仍继续有效（见表格）[2]。在10个悬而未决的批准中，有4个适应证由药企自愿撤销，原因是缓解率较低（12%~19%），并且同类抗体随后被批准，原先未得到满足的医疗需求已得到满足。其余6个在肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee）进行了讨论[3]。其中3个适应证的申办方撤销了申请，或者宣布将撤销申请；一项加速审批被转换为适应证有限的常规审批；还有两个适应证有待临床试验和审查完成。鉴于这类药物的初始ORR并不能一致地预测远期结局，FDA开始提醒开发检查点抑制剂的申办方不要为了药物获得批准而在难治性肿瘤患者中进行单臂试验。表1. 对于未通过确证性试验验证临床益处的适应证，检查点抑制剂悬而未决的加速审批的注册状态。*
*批准终点来自加速批准日期的美国处方信息。肿瘤药物咨询委员会（ODAC）对以下问题进行了投票:“在进行额外试验或完成额外试验之前，适应证是否应继续保留？”所有缓解率数据都来自单臂试验。
† 所有适应证为晚期或转移性疾病。
‡ 由于缓解仍在进行中，数据截尾。
虽然招募医疗需求未得到满足的患者的单臂试验可能为难治性肿瘤患者提供一种新的治疗方法，但这种方法可能会推迟对早期、较容易治疗的肿瘤患者的试验，这些患者可能受益更多。例如，瑞弗利单抗（retifanlimab）是目前尚未获得批准的一种抗PD-L1抗体，其加速批准申请在2021年6月的一个咨询委员会会议上进行了讨论，是基于一项在局部晚期或转移性肛管鳞状细胞癌患者中ORR仅为14%的单臂试验。尽管近5年来已经明确检查点抑制剂对这种疾病的活性，但研究人员现在才开始在瑞弗利单抗的随机试验中招募早期疾病患者[4]。这样的随机试验才能够提供更全面地确定安全性和检查其他疗效终点的机会，包括无进展生存期和总生存期。令这一领域药物开发进一步复杂化的是在美国以外进行未获批准的检查点抑制剂的临床试验。这些药物有许多来自中国的申办方，他们寻求美国批准基于仅在中国或主要在中国进行的临床试验的药物。有些试验针对的是主要发生在亚洲的疾病，如鼻咽癌，美国可纳入的患者人数较少，而西方公司忽视了这些疾病的药物开发。然而，一些申办方采用了重复已批准的检查点抑制剂试验的策略，该策略曾使得美国批准该适应证。这些申办方受益于知道先前试验的结果、终点、统计学分析计划和效应大小，从而降低了他们自己的风险。如果这些药物是在美国开发用于已获得批准的适应证，那么可能需要进行大型非劣效性试验，将新的检查点抑制剂与已批准的抗体进行比较。在美国以外进行的试验必须克服额外的监管障碍，即证明其结果在美国人群中的普遍适用性。与在单个国家进行的试验不同，具有足够代表性的多地区试验和协调一致的全球注册申请将解决这些问题。FDA肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence）启动了Orbis项目，旨在为多个国家提供统一的注册申请途径，以确保新癌症药物的全球同步可及性[5]。自2014年首个抗PD-1抗体帕博利珠单抗获批以来，这类药物的协同开发已经对患者生命产生了强大影响。这个故事还没有结束：检查点抑制剂正在早期疾病中进行试验，包括在辅助治疗和新辅助治疗试验中，以及在可能最终为许多患者提供治愈机会的新联合治疗试验中。然而，检查点抑制剂的无限制和快速增长导致了药物开发的“西部淘金热”，其特点是商业申办方、临床试验和重复的开发计划蜂拥而来。FDA可以通过Orbis项目和多方利益相关者会议等方式鼓励但很难迫使其合作。竞争性的商业利益往往胜过合作。压制这种“热情”的努力应该聚焦于增进已批准检查点抑制剂的申办方和开发与抗PD-1和抗PD-L1抗体合用的新型药物（而不是开发“me too”药物）的申办方之间的国际合作。那些声称开发“更好”检查点抑制剂的申办方应该将他们的药物与那些已经被批准的药物进行直接比较；遗憾的是，没有证据表明这类随机试验正在进行。更努力地协调诊断、注册申请和多国试验设计——例如，通过使用平台试验或共同对照组——将有助于优化资源使用。FDA已经在倡导此类努力，但收效甚微。重复的开发项目可能会侵蚀可用于创新的资源——而创新是患者参加临床试验的动机之一。多投入在上述方面将提高药物开发的效率，不仅降低开发成本，而且还保护我们最重要的资源——患者和他们对临床试验系统的信心。
参考文献
1. National Library of Medicine, National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/ct2/home).2. Beaver JA, Pazdur R. “Dangling” accelerated approvals in oncology. N Engl J Med 2021;384:e68-e68.3. Food and Drug Administration. April 27–29, 2021: meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee meeting announcement (https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/april-27-29-2021-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-04272021-04292021).4. Food and Drug Administration. June 24, 2021: meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee meeting announcement (https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/june-24-2021-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-06242021-06242021#event-materials).5. de Claro RA, Spillman D, Hotaki LT, et al. Project Orbis: global collaborative review program. Clin Cancer Res 2020;26:6412-6416.
本文由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。
