宋尔卫*，苏士成，杨林槟

中山大学孙逸仙纪念医院

*通讯作者

PALLAS研究

细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6是一重要调控因子，促使细胞进入S期。应用CDK4/6抑制剂可诱导肿瘤细胞G1期阻滞，抑制其增殖，以达到抗肿瘤的效果[1]。CDK4/6抑制剂联合内分泌药物已被批准用于激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的晚期乳腺癌[2]，但CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中的作用尚不明确。

一项国际多中心的随机对照试验PALLAS研究了哌柏西利在早期乳腺癌的疗效及安全性[3]。该研究共招募了来自21个国家、406个癌症中心的5760例患者，入组条件为首次诊断12个月内的Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌、HR+/HER2-、年龄18岁以上、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。患者按1:1随机分为术后内分泌辅助治疗组（2877例）及内分泌治疗+哌柏西利治疗2年组（2883例）。

中位随访23.7个月，至第二次期中分析时，两组的3年无浸润病变生存率分别为88.2%（95% CI，85.2~90.6）与88.5%（95% CI，85.8~90.7）（HR，0.93；95% CI，0.76~1.15；P=0.51；），3年无远处复发生存率分别为89.3%（95% CI，86.3~91.7）与90.7%（95% CI，88.1~92.8）（HR，1.00；95% CI，0.79~1.27；P=0.9997），两组无显著差异。

但是，哌柏西利+内分泌治疗组中性粒细胞减少、静脉血栓等3~4级不良事件的发生率普遍高于内分泌治疗组。结果提示内分泌治疗联合哌柏西利辅助治疗并不能显著改善早期乳腺癌患者生存，且安全性较低。CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中的应用价值仍需进一步随访观察，用药时间及药物剂量、肿瘤亚型都应继续探索。

2021年12月7日，J Clin Oncol杂志在线发表PALLAS试验最终分析结果[4]。中位随访时间31个月后，516例（9.0%）患者发生主要终点事件，其中哌柏西利联合内分泌治疗组253例（8.8%），单独内分泌治疗组263例（9.1%），两组结果相似（4年无浸润性疾病生存率分别为84.2% vs. 84.5%；HR，0.96；95% CI，0.81~1.14；P=0.65）。4年无浸润性乳腺癌生存率分别为85.4% vs. 86.0%，远处无复发生存率分别为86.2% vs. 87.8%，局部无复发生存率为96.8% vs. 95.4%，总生存（OS）率为93.8% vs. 95.2%。

PALLAS试验是规模最大的CDK4/6抑制剂辅助治疗早期乳腺癌的试验。最终分析结果显示在激素受体阳性的早期乳腺癌患者中，与单独内分泌辅助治疗相比，哌柏西利联合内分泌治疗并未改善患者结局。未来需要大规模转化性研究以明确哌柏西利在早期乳腺癌与转移性疾病中疗效不同的原因。

RxPONDER研究

TAILORx研究已证实，基于21基因乳腺癌检测的复发评分在临床上可预测HR+、HER2和腋下淋巴结双阴性乳腺癌的化疗获益[5]。然而，对于淋巴结阳性的患者，21基因复发评分预测化疗获益的作用仍不明确。包括美国埃默里大学在内的多个国际机构联合发起了RxPONDER研究[6]，意在探讨21基因复发评分能否预测淋巴结阳性、HR+/HER2-乳腺癌的化疗获益。

该临床研究招募了1~3枚淋巴结阳性、21基因复发评分≤25分、HR+/HER2-的乳腺癌患者5083名（绝经前占33.2%，绝经后占66.8%），按1:1比例随机分为单用内分泌治疗与化疗+内分泌治疗，主要研究终点为无浸润性疾病生存率，次要终点为无远处复发生存率。

中位随访5.3年，结果显示，在绝经后患者中，单用内分泌治疗与化疗+内分泌治疗相比，5年无浸润性疾病生存率分别为91.9%和91.3%（HR，1.02；95% CI，0.82~1.26；P=0.89），5年无远处复发生存率分别为94.4%和94.4%（HR，1.05；95% CI，0.81~1.37；P=0.70），均未见化疗获益。

而在绝经前患者中，单用内分泌治疗与化疗+内分泌治疗相比，5年无浸润性疾病生存率分别为89.0%和93.9%（HR，0.60；95% CI，0.43~0.83；P=0.002），5年无远处复发生存率分别为92.8% vs. 96.1%（HR，0.58；95% CI，0.39~0.87；P=0.009），表明化疗+内分泌治疗获益显著。

该研究结果表明，在1~3枚淋巴结阳性且21基因复发评分≤25分绝经后HR+/HER2-患者可以安全避免化疗，而绝经前患者即使复发评分很低，也能从化疗显著获益（参见《乳腺癌21基因再发NEJM：落霞与孤鹜齐飞，秋水共长天一色|吴炅点评》）。

GIM4研究

在乳腺癌内分泌治疗中，芳香化酶抑制剂是一种常用于绝经后患者的药物。绝经后的早期乳腺癌患者在接受2~3年他莫昔芬治疗后，再接受2~3年芳香化酶抑制剂来曲唑标准疗法能一定程度改善生存，但仍不能避免5年后肿瘤复发高峰的出现[7]。为研究来曲唑延长治疗能否提供进一步的保护作用，一项来自意大利69家医院的多中心3期临床试验GIM4比较了2~3年来曲唑标准疗法与延长疗法（5年）的疗效及安全性[8]。

该研究纳入了2056位组织学证实I-Ⅲ期、可手术的侵袭性HR+的绝经后乳腺癌患者，事先均接受他莫西芬辅助治疗2年以上、3年3个月以下，无疾病复发，ECOG体能状态评分≤2分。满足以上条件的患者入组后被1:1随机分配至来曲唑标准治疗组（1030例）和延长治疗组（1026例），分别口服来曲唑 2~3年或5年。

中位随访11.7年，结果显示标准组12年无病生存率为62%（95% CI，57~66），而延长组无病生存率为67%（95% CI，62~71），显著高于2~3年来曲唑治疗组（HR，0.78；95% CI，0.65~0.93；P=0.0064）。同时，来曲唑5年治疗后的12年OS率（88%；95% CI，86~90）相比于标准治疗（84%；95% CI，82~87）亦明显改善（HR，0.77；95% CI，0.60~0.98；P=0.036）。

在安全性方面，延长治疗组常见的3~4级不良反应如关节痛、肌痛发生率均与对照组相仿（分别为3.0% vs. 2.2%与0.9% vs. 0.7%）。该研究表明在他莫昔芬治疗2~3年后，延长来曲唑使用时间的辅助治疗方案能为绝经后HR+乳腺癌患者带来更大的益处，这提示他莫西芬内分泌治疗2~3年，继以来曲唑治疗5年的序贯疗法，或许可作为绝经后HR+乳腺癌患者的最佳标准内分泌治疗方法之一。

ABCSG-16/SALSA研究

为进一步研究延长内分泌治疗的时限，一项多中心、随机对照3期临床试验ABCSG-16/SALSA按照下列标准入组患者：80岁以下绝经后妇女，组织学证实为早期（I、Ⅱ、Ⅲ期）HR+的侵袭性乳腺癌且无复发，至随机化前12个月已接受5年（±12月）内分泌辅助治疗（包括他莫昔芬和/或芳香化酶抑制剂）[9]。

该试验共入组3484例患者，按1:1的比例分别分配至芳香化酶抑制剂阿那曲唑延长2年治疗组（1739例）与延长5年治疗组（1745例），经过118个月的中位随访，数据显示延长2年组的无病生存率（73.6%）和5年组（73.9%）相仿（HR，0.99；95% CI，0.85~1.15；P=0.90）。与此同时，两组OS率（87.5% vs. 87.3%）亦无明显差异（HR，1.02；95% CI，0.83~1.25）。

在药物安全性方面，5年组骨折、骨关节炎等不良事件发生率较高，表明阿那曲唑延长治疗2年已能有效改善患者生存，且安全性较好，延长治疗5年并没有观察到明显的获益。值得注意的是，该研究仅囊括了阿那曲唑一种芳香化酶抑制药物，无法比较其他芳香化酶抑制剂不同延长时间的差异。另外，试验纳入的是平均风险的群体，并未集中于高风险患者，延长5年治疗能否为这类患者带来一定的益处仍有待考证[9]。

KEYNOTE-522研究

KEYNOTE-522是一项在早期三阴性乳腺癌患者中进行的3期临床试验，旨在比较在新辅助阶段使用化疗联合帕博利珠单抗或安慰剂，且在辅助治疗阶段继续使用帕博利珠单抗或安慰剂的疗效[10]。该研究共纳入1174名初治、无转移的三阴性乳腺癌患者（AJCC分期为T1c N1-2或T2-4 N0-2）。满足上述条件的患者入组后被2:1随机分配至帕博利珠单抗组（784人）或安慰剂组（390人），随后分别接受帕博利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇+卡铂（4周期）+阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺（4周期），根治性切除术后继续接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗9周期或至复发或出现无法耐受的药物毒性。研究的主要终点为病理学完全缓解率和无事件生存时间。

截至2021年3月23日，中位随访时间37.8个月的结果显示，帕博利珠单抗组与安慰剂组分别有123人（15.7%）和93人（23.8%）出现终点事件，帕博利珠单抗组的无事件生存率降低37%（HR，0.63；95% CI，0.48~0.82；P=0.0003）。

最常见的终点事件是远处转移，其发生率在帕博利珠单抗组亦低于安慰剂组（7.7% vs. 13.1%）。36个月的无事件生存率在帕博利珠单抗组为84.5%（95% CI，81.7~86.9），高于安慰剂组76.8%（95% CI，72.2~80.7）。

此外，帕博利珠单抗组患者展示出良好的总生存（OS）趋势（HR，0.72；95% CI，0.51~1.02）。2级以上治疗相关的不良反应在帕博利珠单抗组为77.1%，在安慰剂组为73.3%；免疫相关的不良事件在两组分别为43.6%和21.9%。

综上，在早期三阴性乳腺癌患者中，新辅助帕博利珠单抗+化疗后再辅助帕博利珠单抗相比于单独进行新辅助化疗可显著改善无事件生存期。因此，该研究为早期三阴性乳腺癌患者进行免疫治疗提供了证据支持。

OlympiA研究

在“精准治疗”的大背景下，大家一直强调基因检测对乳腺癌治疗的重要性。既往研究发现，BRCA1和BRCA2能通过同源重组修复DNA损伤，其突变会增加乳腺癌易感性[11]。而BRCA突变的细胞对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂异常敏感，PARP被抑制可引起细胞周期阻滞于G2/M期，最终诱导细胞凋亡[12]。由于只在肿瘤细胞存在BRCA突变，因此PRAP抑制剂治疗具有肿瘤高度靶向性。

奥拉帕利是一种PARP抑制剂，主要用于HER2-、BRCA突变的晚期乳腺癌患者。为探索奥拉帕利在早期乳腺癌中的应用，研究者进行了一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照3期临床试验（OlympiA）[13]。该项试验招募HER2-、BRCA1或BRCA2突变，同时具有高危临床病理因素，接受过局部治疗和术前新辅助或术后辅助化疗的早期乳腺癌患者1836例。患者按1:1比例被随机分配接受为期1年的口服奥拉帕利或安慰剂治疗，以无浸润性疾病生存期为主要研究终点。

中位随访2.5年后进行的期中分析显示，奥拉帕利组和安慰剂组的3年无浸润性癌生存率分别为85.9%和77.1%（差异8.8%；95% CI，4.5~13.0；HR，0.58；99.5% CI，0.41~0.82；P<0.001），3年无远处转移生存率分别为87.5%和80.4%（差异7.1%；95% CI，3.0~11.1；HR，0.57；99.5% CI，0.39~0.83；P<0.001）；3年总死亡率降低32%（HR，0.68；99% CI，0.44~1.05；P=0.02）。

以上结果显示，与安慰剂相比，奥拉帕利单药辅助治疗可显著改善无浸润性癌生存率及无远处转移癌生存率。因此BRCA突变、HER2-且具有高危临床病理因素的乳腺癌可考虑奥拉帕利辅助治疗1年。这也为早期乳腺癌患者进行BRCA基因精准检测的必要性提供了证据。

MONALEESA-3研究

MONALEESA-3是一项全球性随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，主要评估了CDK4/6抑制剂瑞博西尼联合内分泌药物氟维司群相对于安慰剂联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效[14]。研究分析最终共纳入726例初治或既往一线内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌，按照2:1的比例随机分配，484例接受瑞博西尼+氟维司群治疗，242例接受安慰剂+氟维司群治疗，以无进展生存期（PFS）为主要终点，评估该治疗方案对患者的有效性及安全性。

数据显示，截止2020年10月30日，瑞博西尼＋氟维司群与安慰剂+氟维司群相比有显著的OS获益，患者中位OS为53.7 vs. 41.5个月（HR，0.73；95% CI，0.59~0.90），在研究过程中并未观察到明显的药物之间相互作用或新的值得警惕的安全事件。

MONALEESA-3研究是目前随访时间最长的（中位随访时间为56.3个月）、以瑞博西尼作为一或二线方案治疗绝经后女性的临床试验，证实了瑞博西尼联合氟维司群治疗HR+/HER2-患者的安全性及有效性，使未来瑞博西尼联合氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案成为可能。此外，该研究也为探索其他CDK4/6抑制剂联合氟维司群作为绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者的第一或二线治疗方案提供了思路和方向。

MONARCH-2、PALOMA-3、MONALEESA-3荟萃分析

2021年11月发表于Lancet Oncol的一项探索性研究[15]汇总了美国食品药品管理局批准的三项关于CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群治疗晚期乳腺癌的3期临床试验的患者数据（MONARCH-2、PALOMA-3、MONALEESA-3）。3项试验最终共有1948例患者纳入分析（其中CDK4/6抑制剂组1296例，安慰剂组652例），所有入组患者均为18岁以上，ECOG体能状态评分0或1，HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者，并接受至少一剂CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群治疗。

汇总研究结果显示，中位随访时间为43.7个月，OS的估计HR为0.77（95% CI，0.68~0.88）；CDK4/6抑制剂组与安慰剂组相比，中位OS提高7.1个月。在接受CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群作为一线全身内分泌治疗的患者中（n=396），中位随访了39.4个月，OS的HR是0.74（95% CI，0.52~1.07）。CDK4/6抑制剂组的中位OS未达到（95% CI，50.9~无法评估），安慰剂组中位OS为45.7个月（95% CI，41.7~无法评估），因此无法估算两组的中位OS差异。

而在CDK4/6抑制剂或安慰剂联合氟维司群作为二线或二线以上治疗的患者（n=1552）中，中位随访45.1个月，OS的HR为0.77（95% CI，0.67~0.89）。CDK4/6抑制剂组与安慰剂组相比，中位OS提高7.0个月。这提示CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗可显著延长OS，进一步验证CDK4/6抑制剂联合氟维司群的方案有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗方案。

RAD1901-005研究

第一代选择性雌激素受体（ER）下调剂氟维司群因其理化性质必须肌注给药，导致生物利用度低、阻断ER不彻底。而新一代选择性ER下调剂艾拉司群（elacestrant）不仅口服有效，并且更易穿过血脑屏障。

一项来自美国11家医院的RAD1901-005研究探讨了艾拉司群治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的剂量、有效性和安全性[16]。这项多中心、非盲1期临床试验入组条件为年龄≥18岁、绝经后、ER+/HER2-且ECOG评分为0或1、既往内分泌治疗失败的晚期乳腺癌患者。

2015年4月至2019年10月，该研究共入组了57例ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。艾拉司群推荐剂量为口服400 mg（每日一次），共50例患者接受了推荐剂量治疗，中位年龄63岁，中位既往治疗线数为三线，其中26例（52%）患者曾接受CDK4/6抑制剂治疗，26例（52%）患者曾接受氟维司群治疗，25例（50%）存在循环肿瘤基因ESR1突变。在推荐剂量下，没有剂量限制性毒性反应发生，且大多数不良事件严重程度为1~2级。

对于服用推荐剂量的50例患者，31例患者可评估。这些患者的客观缓解率为19.4%，其中氟维司群治疗失败患者客观缓解率为15.0%，CDK4/6抑制剂失败患者为16.7%，ESR1突变患者33.3%。47例患者的获益率可评估，临床获益率为42.6%，其中ESR1突变患者临床获益率为56.5%，CDK4/6抑制剂失败患者30.4%。

该研究显示，对ER+/HER2-内分泌治疗失败、绝经晚期乳腺癌患者而言，口服艾拉司群推荐剂量的安全性可接受，对于ESR1突变、CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗失败的患者也可见缓解。该研究为正在进行中的EMERALD 3期临床试验提供了理论基础。

DAWNA-1研究

达尔西利（dalpiciclib）是国产的新型CDK4/6抑制剂。2021年4月发表在Biomark Res的1期临床试验表明[17]，达尔西利单药治疗展现了良好的安全性及疗效。2021年11月4日，Nat Med上发表了达尔西利3期临床试验DAWNA-1研究成果[18]，其主要目的是评估达尔西利在内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。

这项在中国39家医院进行的多中心、随机、对照、双盲的3期临床试验，入组标准为内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，入组后按2:1随机分配至达尔西利+氟维司群组或安慰剂+氟维司群组。主要终点为PFS。该研究在2019年6月至2020年9月期间，共纳入361例符合条件的患者，这些患者被随机分至达尔西利+氟维司群组（n=241）或安慰剂+氟维司群组（n=120）。

该研究期中分析显示（截至2020年11月15日），研究者评估的达尔西利组和安慰剂组的中位PFS分别为15.7个月（95% CI，11.1~未达到）和7.2个月（95% CI，5.6~9.2个月）；达尔西利组的进展或死亡风险降低58%（HR，0.42；95% CI，0.31~0.58；单边P<0.0001）。达尔西利+氟维司群组与安慰剂组+氟维司群组的客观缓解率分别为27.0%（95% CI，21.5~33.0）和20.0%（95% CI，13.3~28.3）。临床获益率分别为61.0% （95% CI，54.5~67.2）和45.8%（95% CI，36.7~55.2）。独立评审委员会评估的达尔西利组和安慰剂组的中位PFS分别为13.6个月（95% CI，11.3~未达到）和7.7个月（95% CI，5.6~10.9），达尔西利组的进展或死亡风险降低55%（HR，0.45；95% CI，0.32~0.64，单边P<0.0001）。

达尔西利组最常见的3级或4级不良反应是中性粒细胞减少（84.2%）和白细胞减少（62.1%）。达尔西利组和安慰剂组的严重不良反应发生率分别为5.8%和6.7%。美中不足的是，该研究没有入组对内分泌治疗原发耐药患者，只入组中国人群，总的生存数据仍未完善。综上，达尔西利+氟维司群组可作为既往治疗过的HR+/HER2-晚期乳腺癌的新选择。

PHOEBE研究

自1998年曲妥珠单抗问世，HER2+的晚期乳腺癌治疗取得了巨大进步，但耐药问题不可避免。吡咯替尼是首个由中国自主研发的新一代HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶不可逆抑制剂，在2018年获批上市，为HER2+、曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌患者带来了新的希望。而拉帕替尼是2007年上市的HER1、HER2酪氨酸激酶可逆抑制剂。

2021年2月11日，Lancet Oncol发表的PHOEBE研究结果[19]，对吡咯替尼＋卡培他滨、拉帕替尼＋卡培他滨在HER2+、曲妥珠单抗耐药晚期乳腺癌患者的有效性和安全性进行了比较。

这项多中心、非盲、随机对照3期临床试验于2017年7月~2018年10月从中国29家医院入组年龄18~70岁、病理证实为HER2+晚期乳腺癌、ECOG评分为0或1、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败患者267例，按1:1随机分为两组，每天口服吡咯替尼（n=134）或拉帕替尼（n=132），同时口服卡培他滨。主要终点为PFS。对全部治疗患者进行有效性和安全性评定。

截至2019年3月31日的期中分析显示：吡咯替尼＋卡培他滨与拉帕替尼＋卡培他滨组的中位PFS分别为12.5个月（95% CI，9.7~未达到）和6.8个月（5.4~8.1），进展或死亡风险减少61%（HR，0.39；95% CI，0.27~0.56；单边P< 0.0001[ZY1] ）。但是该研究总体生存数据仍不完善，多中心对HER2状态的集中评估难以实现，另外由于帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗在该研究开始前尚未进入中国市场，所以未纳入相对应的患者。

综上，该研究结果表明，对于HER2+、曲妥珠单抗和化疗耐药的晚期乳腺癌患者，吡咯替尼＋卡培他滨与拉帕替尼＋卡培他滨相比，PFS明显改善，毒性反应可控，可成为曲妥珠单抗和化疗耐药患者的新选择。

DESTINY-Breast03 研究

自2012年EMILIA研究公布数据以来，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）作为一种抗体偶联药物首次进入乳腺癌的临床实践应用。随后，各大国际指南均推荐T-DM1作为晚期HER2+乳腺癌的二线治疗方案。

2021年9月18日，研究者在欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）首次口头报告了DESTINY-Breast03研究结果[20]。这项3期临床试验头对头比较了新一代抗体偶联药物——trastuzumabderuxtecan（T-DXd）相对于T-DM1用于HER2+晚期乳腺癌二线治疗的疗效，研究的主要终点为独立中心盲法评估的PFS，次要终点包括OS、客观缓解率、缓解持续时间及安全性等。

截至2021年5月21日，DESTINY-Breast03研究纳入既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2+、不可切除和/或转移性乳腺癌患者共524例，1:1随机分配至T-DXd与T-DM1组，中位年龄为54（20~83）岁。T-DXd组的中位PFS未达到（95% CI，18.5~无法评估），一半以上患者未见复发；而T-DM1组的中位PFS为6.8个月（95% CI，5.6~8.2），疾病复发或死亡风险降低72%（HR，0.2840；95% CI，0.2165~0.3727；P=7.8×10-22）。

T-DXd组和T-DM1组的12月OS率估计分别为94.1%（95% CI，90.3~96.4）和85.9%（95% CI，80.9~89.7），HR为0.56（95% CI，0.36~0.86；P=0.007172）。T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月（0.7~29.8），T-DM1组为6.9个月（0.7-25.1）。

在药物毒性方面，T-DXd组和T-DM1组3级以上药物相关不良反应发生率分别为45.1%和39.8%，两组均无患者死亡。基于DESTINY-Breast03的研究结果，T-Dxd在未来极有可能取代T-DM1，成为晚期HER2+乳腺癌二线治疗的新标准。 

本文由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。

参考文献