北京精准医学学会 国家心血管病中心心血管代谢专病医联体共识编委会
现场快速检测(point-of-care testing, POCT)也称患者近旁检测[1],具有仪器小型化、操作简单化、结果报告即时化(2~10 min内提供结果)、不受时间与地点限制等优势,已经广泛用于第一救治现场,如患者转运途中、急诊、病房及手术室甚至基层诊所等,可用于疾病早期筛查、危险分层、快速诊断和疗效检测等场景,有利于节省医疗成本和推动分级诊疗的实施[2]。2004~2013年期间,丹麦的POCT的总体使用率增加了45.8%[3],2015年苏格兰60%的POCT服务已下沉至基层医疗机构。我国心血管疾病患病率呈持续上升趋势,现患人数预估为3.30亿,死亡率居首位[4-5]。鉴于胸痛和胸痛等同症状以及胸闷(呼吸困难)是心血管病患者常见症状,本共识优先推荐特异度和灵敏度都较好的心肌肌钙蛋白(cTn)和B型利钠肽(BNP)/N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)分别作为怀疑急性冠状动脉综合征(ACS)和心力衰竭患者在适宜临床情况下的初诊检测项目。cTn是诊断急性心肌梗死和心肌损伤的“金标准”[6-9],与肌酸激酶同工酶(CK-MB)相比,灵敏度和特异度更高[10]。在近期公布的欧洲心脏学会非ST段抬高的ACS指南中,cTn是唯一推荐的生物标记物;而且心力衰竭患者入院时也建议行cTn检测,用于急性心力衰竭患者的病因诊断(如急性心肌梗死)和预后评估。多项研究和国内外指南建议BNP或NT-proBNP检测推荐用于心力衰竭筛查、诊断和鉴别诊断、病情严重程度及预后评估[11-12]。POCT的主要优点是能快速获得测试结果、检验周转时间短,从而有助于医生快速做出临床决策,但可能会牺牲部分结果的准确性[1]。此外,在院内提供POCT服务时,存在设备维护、人员培训、与实验室系统的连接、质量控制与管理等一系列影响结果准确性的因素,尤其是当操作不规范或质控效果不佳时,POCT结果的准确性会大大降低,从而导致错误的临床决策,因此对POCT也需要加强质量管理。为规范POCT技术检测cTn和BNP/NT-proBNP在临床的应用,由国内长期从事心脏疾病救治和预防、实验室检测的多学科专家组,通过复习医学文献并结合临床实践经验,在借鉴国内外相关指南和专家共识的基础上,结合我国具体情况,编写了《规范应用心肌肌钙蛋白和利钠肽现场快速检测专家共识》,旨在规范并指导POCT的相关临床应用。
一、POCT技术检测cTn和BNP/NT-proBNP的临床应用
1.POCT技术检测cTn:对于胸痛或胸痛等同症状患者,结合常规的病史询问、体检和心电图检查,POCT技术检测cTn可对疑似ACS患者进行排除、诊断及危险分层[13]。中国胸痛中心的认证标准明确指出,胸痛中心应配备心肌损伤标志物和BNP/NT-proBNP等POCT检查设备,并建议检测cTn的结果应在抽血后20 min获得[14]。对于心力衰竭患者,也推荐检测cTn,用于急性心力衰竭患者的病因诊断(如急性心肌梗死)和预后评估。在紧急情况下,可使用POCT技术检测cTn用于ACS的排除、诊断和危险分层(图1)。在北美开展的急诊医师调查中,75%的医生认为心肌损伤标志物的报告时间应小于45 min[14]。
注:cTn:心肌肌钙蛋白;ACS:急性冠状动脉综合征;POCT:现场快速检测;HEART:急诊胸痛患者心脏评分法;GRACE:全球急性冠状动脉综合征登记研究患者危险分层评估量表。*:cTn正常参考上限请参照厂家提供的表观健康男性和女性特异的第99百分位参考值。
图1. POCT用于疑似ACS患者的诊治流程图
cTn由cTnI、cTnT和cTnC三种不同的亚基组成,其中cTnI和cTnT是实现心肌细胞收缩功能的组分,几乎只在心脏中表达[15]。血液中cTn水平升高超过正常参考值上限99百分位,且存在动态升高或降低时,考虑存在急性心肌损伤[6]。cTnI有心肌特异性,非心脏组织损伤后水平不会升高;而骨骼肌损伤也可能会使cTnT水平升高[15],临床解读需要考虑cTn的检测种类。
尽管cTn水平升高可反映心肌细胞损伤,但心肌蛋白释放可由多种原因造成,如心肌细胞的正常更新、凋亡、cTn降解产物的细胞释放、细胞膜通透性增加、心肌细胞坏死等[16-17]。因此,应该针对具体情况解释cTn测试结果[6]。但无论何种机制,cTn值出现了动态上升和(或)下降都表明发生了急性心肌损伤,临床上应注意非冠状动脉事件的cTn升高和其他干扰cTn检测结果的因素。高敏cTn因其较高的敏感度得到广泛应用,但目前的POCT设备尚未达到实验室标准的高敏cTn检测要求。
2. POCT技术检测BNP/NT-proBNP:BNP和NT-proBNP是利钠肽家族中反映心力衰竭严重程度的血清标志物,与心力衰竭的不良预后有关[18]。血液中利钠肽水平与不同程度的心力衰竭事件具有很强的相关性,诊断准确率可提高至80%[19]。国内外指南均建议,所有急性呼吸困难和疑似急性心力衰竭患者中,均应测量血清BNP或NT-proBNP水平,以区分急性心力衰竭与非心脏原因引起的急性呼吸困难。在紧急情况下,推荐POCT用于疑似心力衰竭患者的排除、诊断、危险分层(图2)。对于有发生心力衰竭风险的患者,以利钠肽生物标记物为基础的筛查,结合优化药物治疗,可以有效地预防左心室功能不全或新发心力衰竭。因此,对于社区中存在心力衰竭的高风险人群,无中心实验室检查利钠肽条件的医院或诊所可考虑应用POCT技术检测利钠肽,进行早期心力衰竭筛查和治疗。一项纳入14项随机对照试验(RCT)的荟萃分析表明,相比常规临床组,BNP指导的治疗组显著降低了心力衰竭相关的住院风险(RR=0.79)[20]。另一项多临床中心研究表明,NT-proBNP指导治疗的高危心力衰竭患者组的心血管死亡率为12%,常规护理组的心血管死亡率为13%[21]。
注:POCT:现场快速检测;BNP:B型利钠肽;NT-proBNP :N末端B型利钠肽原;BMI:身体质量指数eGFR:估算肾小球滤过率
BNP前体形成后裂解成为BNP和NT-proBNP,BNP由心室肌细胞分泌后入血,通过血清中的BNP受体C和中性内肽酶降解清除,而NT-proBNP在肌肉、肝脏等组织器官中降解,仅通过肾脏排泄清除。虽然二者等摩尔分泌,但半衰期存在差异,BNP为20 min,NT-proBNP为120 min[22]。
利钠肽具有很高的敏感度,疑似急性心力衰竭患者若血浆水平正常则通常可排除急性心力衰竭。将BNP和NT-proBNP的阈值设置为100 ng/L和300 ng/L时,其敏感度分别为0.95(95%CI:0.93~0.96)和0.99(95%CI:0.97~1.00),阴性预测值分别为0.94(95%CI:0.90~0.96)和0.98(95%CI:0.89~1.0)[23],较高的阴性预测值是其主要优势,在排除心力衰竭方面具有很高的效能[24]。2016年欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南[25]和2014年加拿大心血管学会心力衰竭治疗指南[26]建议,在紧急情况下,BNP值小于100 ng/L或NT-proBNP值小于300 ng/L时可排除急性心力衰竭的诊断。但BNP和NT-proBNP在排除心力衰竭的效能方面有差异[27]。BNP值高于400 ng/L与心力衰竭的诊断有关,而NT-proBNP的诊断临界值随患者年龄和性别而变化[25]。虽然利钠肽在诊断心力衰竭具有很高的敏感度和特异度,许多心脏和非心脏因素可影响BNP或NT-proBNP的水平,心脏因素包括ACS、左心室肥厚、瓣膜性心脏病、心包疾病、心房颤动、心肌炎、心脏手术、电转复后和癌症化疗药物的心脏毒性等;非心脏原因包括性别、年龄、贫血、肥胖、肾功能不全、脓毒症、肺感染和慢性阻塞性肺脏疾病等,不能单独依据利钠肽升高来诊断心力衰竭,需要结合临床综合判断[28];诊断急性心力衰竭时,NT-proBNP水平应根据年龄和肾功能不全分层。某些心力衰竭终末期患者的利钠肽水平甚至可能会很低[25]。
临床研究表明,当利钠肽的POCT分析使用与中心实验室相同的抗体和标准材料时,分析结果无较大差异[29-30]。与常规诊疗相比,POCT技术检测BNP可将治疗时间缩短27 min,住院时间缩短4d,医疗成本降低26%[31]。但不同的POCT结果存在差异。有研究报道,不同的BNP免疫测定法之间的结果差异高达50%,因此建立标准化的POCT十分必要[32]。
3.POCT技术检测cTn和BNP/NT-proBNP用于新型管状病毒肺炎(COVID-19)的诊治:COVID-19主要累及呼吸系统,还可损伤其他各个系统,尤其是心血管系统,以心肌损伤最常见。心肌损伤在COVID-19住院患者中的发病率约为7.2%-40.9%,在重症和死亡患者中更为常见。COVID-19相关心肌损伤的临床症状并不特异。胸痛可能提示心肌损伤的发生。约13%的心肌损伤患者出现胸痛症状,而在无心肌损伤的患者中只有不到1%。心肌损伤是COVID-19病情恶化和死亡的独立危险因素,在院出现了心肌损伤的患者死亡风险是无心肌损伤患者的6.6~26.9倍。老年、合并慢性基础病的患者更易发生心肌损伤。且一旦发生心肌损伤,有基础病的患者的死亡率远高于无基础病的患者(69.4% vs. 37.5%)[33]。
对于COVID-19确诊和疑似病例的心肌损伤检测,由于有可能存在病毒血症,血液样本有传染性,应尽可能减少标本的转运、接收、分拣和离心等操作,以降低医护人员感染的风险。建议采用体积小巧、灵活可移动的POCT装备在患者床旁完成快速检测,如果是微流控技术测试可在单张测试卡上完成,避免交叉和人工干预造成的污染。标本采集和常规的生化血气等检查应该遵循最新的COVID-19相关实验室检测的生物安全指南,采用三级生物安全防护。
二、POCT质量管理
在提供POCT服务时,存在设备维护、人员培训、与实验室系统的连接、质量控制与管理等一系列影响结果准确性的因素,尤其是当操作不规范或质控效果不佳时,POCT结果的准确性会大大降低,从而导致错误的临床决策,因此POCT的质量管理发挥着重要作用[27]。有研究表明,在实验室专业人员的支持下,对POCT实施质量管理将会提高测试结果的质量[34]。质量管理应纳入院内整体的POCT质量管理体系,建立院级指导性文件和心血管疾病标志物POCT专属的人、机、物、法、环管理实施细则文件[35-36]。
对POCT的质量保证包括内部质量控制和外部质量保证。内部质量控制旨在检测、减少和纠正POCT过程中的偏差,应针对cTn和BNP/NT-proBNP检测制定各自的POCT内部质控计划。通常每天可采取浓度已知的分析物作为质控液,至少包括高、低两个浓度,将POCT结果与预期值范围进行比较[37]。尤其是在诊断界值附近,应有对应浓度的质控品。外部质量保证旨在保证某院内检查测试结果的整体质量,外部质量保证在解释结果一致性方面非常重要,通常结果的差异来源于操作者、设备和地点等因素。每家医疗机构应根据使用的POCT设备和其他因素确定本单位的参考值范围和临床诊断界值。对于cTn检测方法,应在不少于10%的表观健康男性和女性人群中均能够检测到cTn,并且检测值等于或高于最低检测限。
POCT操作人员应做好日常质量控制、质量控制记录填写和POCT结果的报告。POCT结果必须与时间、患者信息和消耗品批号一起记录,从而有利于结果的追溯。胸痛中心POCT从采集到报告结果应在20 min以内完成。
三、问题与展望
POCT技术检测cTn和BNP/NT-proBNP有较高的灵敏度和特异度,在初级医疗机构中,部分POCT在临床结果上的效能被证明与中心实验室无异,也获得很高的患者满意度[18]。但POCT的优势依赖于POCT的质量管理,在制度上也存在一系列障碍,只有遵循质量管理的实践指南,才能有效确保结果的准确性,为临床决策快速提供依据。全球POCT市场预计将从2017年的230亿美元增长到2022年的380亿美元,主要驱动力来自重症监护医学和以患者为中心的个性化医疗领域中POCT使用的增加,因此未来POCT在医疗机构的应用将呈不断上升趋势[38]。此外,模型研究表明,重新设计优化POCT流程,充分利用减少的治疗周转时间,可进一步降低成本,从而达到高的成本效益[39-40]。遗憾的是,目前缺乏将POCT与中心实验室进行比较并评估临床结果的RCT研究,长期的POCT真实临床结局仍需进一步的研究[18]。未来应规范cTn和BNP/NT-proBNP的POCT在医疗卫生机构的应用,因为确保POCT结果的质量至关重要;还应了解患者和临床医生的需求,基于需求再研究新的POCT技术,从而改善临床护理。
执笔者:叶绍东(中国医学科学院阜外医院),黎励文(广东省人民医院),蔺亚晖(中国医学科学院阜外医院),周洲(中国医学科学院阜外医院),唐熠达(中国医学科学院阜外医院)
北京精准医学学会 国家心血管病中心心血管代谢专病医联体共识编委会成员(以姓氏汉语拼音排序):程翔(华中科技大学同济医学院附属协和医院),郭远林(中国医学科学院阜外医院),胡敏(中南大学湘雅二医院),黎励文(广东省人民医院),李广平(天津医科大学第二医院),李琳(中国医学科学院阜外医院),李勇(复旦大学附属华山医院),陆士娟(海南省海口市人民医院),刘刚(河北医科大学附属第一医院),刘君(河北医科大学第一医院),刘铭(天津医科大学总医院),鲁志兵(武汉大学中南医院),裴海峰(中国人民解放军西部战区总医院),沈雳(复旦大学附属中山医院),孙伟(江苏省人民医院),唐熠达(中国医学科学院阜外医院),佟倩(吉林大学附属第一医院),汪芳(北京医院),王丽(石河子大学医学院第一附属医院),王伟(汕头大学附属第二医院),王学峰(上海交通大学医学院附属瑞金医院),徐通达(徐州医科大学附属医院),杨进刚(中国医学科学院阜外医院),杨清(天津医科大学总医院),严晓伟 (中国医学科学院北京协和医院),袁慧(首都医科大学附属北京安贞医院),曾建平(湖南省湘潭市中心医院),张力(浙江大学医学院附属第一医院),张洋(中国医学科学院阜外医院),张真路(武汉亚洲心脏病医院),周洲 (中国医学科学院阜外医院),钟志雄(广东省梅州市中心医院)
利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
注:本文转载自:中国循环杂志,2020,(35)269:1045-1051.