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张锋创立的Editas公司,启动CRISPR-Cas12a基因编辑治疗β地贫的临床试验

地中海贫血症是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病,也是我国影响最大、发病率最高的遗传病,仅在我国就约有3000万地中海贫血症基因携带者,地中海贫血症在我国北方少见,但在广东、广西、四川等地多见,尤其是广东地区,平均每9个广东人就有1人携带了地中海贫血致病基因。



地中海贫血症种类较多,其中β-地中海贫血是其最常见、最严重的类型,它是由表达β-珠蛋白的基因突变所致。β-地中海贫血可分为输血依赖型(TDT)和非输血依赖型(NTDT),输血依赖型地贫患者需要终生定期输血以防止器官衰竭和死亡,而长期输血导致的铁过载会导致多个器官功能障碍和衰竭。

在人体细胞中,γ-珠蛋白β-珠蛋白功能相似,而γ-珠蛋白在人类成年后就会沉默不再表达,如果能够重新激活β-地中海贫血患者的γ-珠蛋白基因的表达,就能弥补β-珠蛋白的缺失,从而缓解或治愈β-地中海贫血。此外镰状细胞病也是由于表达β-珠蛋白的基因突变所致,因此,也适用于这种治疗思路。

β-地中海贫血镰状细胞病,均是由于表达β-珠蛋白的基因出现突变所致,之前的研究发现,γ-珠蛋白β-珠蛋白功能相似,而γ-珠蛋白在人类成年后就会沉默不再表达。因此,如果能够重新激活γ-珠蛋白基因的表达,就能够弥补β-珠蛋白的缺失,从而缓解或治愈这两种遗传性贫血症。

近日,CRISPR基因编辑奠基人之一的张锋教授创立的 Editas Medicine 宣布其用于治疗输血依赖型β-地中海贫血的基因编辑疗法 EDIT-301 的IND申请已获FDA批准,将在2022年启动1/2期临床试验,旨在评估 EDIT-301治疗输血依赖型β-地中海贫血的安全性、耐受性和初步疗效。

临床前研究显示,EDIT-301 疗法能够显著增加红细胞中的γ-珠蛋白水平和总血红蛋白水平,显著改善红细胞成熟并减少红细胞死亡,因此可作为一种有效的治疗选择。该疗法是在DNA层面的修改,因此可以实现一次治疗终身有效。

治疗原理

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治疗原理

EDIT-301 是 Editas Medicine 正在开发中的治疗镰状细胞病β-地中海贫血的CRISPR基因编辑疗法。该疗法使用的并不是大家所熟知的CRISPR-Cas9基因编辑系统,而是张锋开发的CRISPR-Cas12a基因编辑系统。

具体来说,该基因编辑疗法是对患者来源的CD34+造血干细胞和祖细胞进行基因编辑,编辑位点是HBG基因的启动子区域,这是因为HBG基因的启动子区域是转录抑制因子BCL11A的结合位点,靶向改为点就能抑制BCL11A,从而重新激活γ-珠蛋白的表达,改善患者的红细胞成熟。

该疗法使用的是Cas12a和gRNA组成的RNP(RNA和蛋白质复合物),然后通过电穿孔技术将其转染到细胞中,以避免使用病毒载体带来的随机插入风险。

该疗法同样可以治疗镰状细胞病,且 Editas Medicine 已经开始了该疗法治疗镰刀状细胞贫血症的临床试验,临床试验编号为NCT04853576。

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CRISPR-Cas12a

CRISPR-Cas12a 是由张锋团队于2015年开发的新型CRISPR基因编辑工具,论文发表于 Cell 期刊,最初名为CRISPR-Cpf1,之后改做 CRISPR-Cas12a

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CRISPR-Cas12a与CRISPR-Cas9相似,但二者在DNA靶向和编辑机制上存在差异,Cas12a所需的PAM序列与Cas9有所不同,因此可以靶向基因组中的独特DNA序列,此外,Cas12a对DNA双链的切割后造成的是交错切口,从而可以提高某些基因修复方式的效率和准确性。这些差异使得CRISPR-Cas12a与Cas9之间在一定程度上互补,拓宽了CRISPR基因编辑的应用范围。

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图片来源:Editas Medicine 官网

Editas Medicine 研发管线介绍

Editas Medicine 目前的研发管线分为三大块,分别是体内基因编辑疗法体外基因编辑疗法细胞治疗

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体内基因编辑疗法共有4条管线,进展最快的是EDIT-101,通过AAV载体递送的CRISPR-Cas9基因编辑系统治疗先天性黑蒙正10型(LCA10)。其他3项尚未开启临床试验。

2021年9月29日,Editas Medicine 在第19届视网膜变性国际研讨会(RD2021)上发布了EDIT-101的1/2期临床试验的初步积极临床试验结果。未观察到严重不良事件或剂量限制性毒性,中剂量组显示的治疗效果为临床获益提供了初步支持,Editas 表示将继续进行成人高剂量组(3×10E12vg/ml)的治疗,并将开展儿童中剂量组(1.1×10E12vg/ml)的治疗。


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体外基因编辑疗法共有2条管线,使用CRISPR-Cas2a体外编辑患者来源的CD34+造血干细胞和祖细胞,治疗镰状细胞病(SCD)输血依赖型β-地中海贫血(TDT)。前者已开始临床试验,后者已通过FDA的IND申请,即将开展临床试验。


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细胞疗法共有2条管线,对 αβ T细胞(与BMS合作开发)和 iPSC NK 细胞(与BlueRock合作开发)进行基因编辑,进行肿瘤治疗。

参考资料
https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/editas-medicine-announces-fda-clearance-investigational-new-drug
https://www.editasmedicine.com/gene-editing-pipeline/



转载自:生物世界

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