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邵峰院士细胞焦亡研究成果入选近20年免疫学20项标志性进展

在庆祝创刊20周年之际,《自然·免疫学综述》(Nature Reviews Immunology)邀请做出突出贡献的科学家为20周年特刊撰写了20篇文章,来回顾过去20年免疫学领域的20项标志性进展


北京生命科学研究所邵峰院士有关细胞焦亡的研究成果成功入选。

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早在上世纪八九十年代,人们便观察到细菌毒素刺激或细菌感染的巨噬细胞会发生细胞死亡,且这种形式的细胞死亡需要caspase-1的参与。在较长一段时间里,这种细胞死亡方式都被误认为是“细胞凋亡”。2001年,Cookson BT 和 Brennan MA 将这种形式的细胞死亡命名为焦亡(pyroptosis)

后来研究发现,炎性caspase(caspase-1,-4,-5,-11)的激活都可以引起细胞焦亡。其中经典炎症小体可以激活caspase-1,而细菌的脂多糖可以直接被caspase-4/5/11识别并将其激活。但炎性caspase导致细胞焦亡的具体机制并不清楚。

2015年,邵峰院士团队在《自然》(Nature)杂志发表研究论文,与 Vishva Dixit 团队同时报道 gasdermin DGSDMD)是caspase-1和caspase-4/5/11共同的底物。caspase-1和caspase-4/5/11可裂解GSDMD,通过释放裂解的GSDMD N端结构域,进而诱导焦亡的发生。

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2016年,邵峰院士及其他课题组进一步阐述了GSDMD引起细胞焦亡的具体机制。GSDMD由N端结构域(GSDMD-N)和C端结构域(GSDMD-C)组成,GSDMD-N具有内在的打孔活性,在全长状态下,GSDMD-C可抑制GSDMD-N的活性。GSDMD被切割活化后,释放的GSDMD-N可以结合膜脂质并形成孔道,进而导致细胞因子和各种细胞质内容物的释放,最终导致胞膜破裂引起细胞焦亡的发生。

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在人类中,gasdermin家族一共有六个基因(GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME/DFNA5和DFNB59)。除DFNB59外,其他五个gasdermins的N端结构域均可诱导焦亡的发生。但与GSDMD不同的是,其他gasdermins不被炎性caspases切割。

2017年,邵峰院士课题组在《自然》(Nature)发文报道GSDME可被caspase-3特异性切割并激活,进而导致了焦亡的发生。Caspase-3长期以来被认为是细胞凋亡的标志,这一发现刷新了人们对程序性细胞死亡的理解

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2020年,邵峰院士课题组在《科学》(Science)发文,首次揭示了细胞毒性淋巴细胞分泌的颗粒酶 A(Granzyme A)通过切割 GSDMB 引发细胞焦亡的重要机制,这项发现改写了焦亡只能经 caspase 活化的定论,并现对经典免疫学教科书中“细胞毒性淋巴细胞诱导靶细胞发生凋亡”的认知进行了重要的补充。

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这些研究证实细胞焦亡的最终效应蛋白为gasdermin家族成员。目前细胞焦亡已被重新定义为“gasdermin介导的程序性坏死性细胞死亡”。

邵峰院士团队的这些发现极大地推动了细胞焦亡在感染免疫、肿瘤免疫及炎性疾病中作用的认知,对于未来新药的研发具有重要意义。

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2021年,邵峰院士和邓天敬博士创立了炎明生物炎明生物基于邵峰实验室在天然免疫细胞焦亡领域的领先发现,致力于开发炎症和肿瘤领域的全新机制小分子药物,以满足目前未被满足的临床需求。

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邵峰院士表示:“中国已经到了需要真正原始创新的时候了。中国的创新药企要由敢于挑战难题,敢于攻关。现在是中国的新药研发最好的时候,这得益于国家战略的倾斜,医改政策的利好,专业人才队伍的发展和平台的搭建,同时还有充足的资金支持。我们相信我们有能力、有资源做出属于中国的原始创新药。”


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