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Advanced Science | 再取进展!温州医科大学纪建松/陈敏江/赵中伟发现靶向肿瘤相关巨噬细胞铁死亡途径对肝癌有效

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤进展、转移和抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用。铁死亡因其对肿瘤细胞的致死作用而受到广泛关注,但铁死亡在TAM中的作用及其对肿瘤进展的影响尚未有明确界定。

20221128日,温州医科大学附属第五医院/浙江大学丽水医院/丽水市中心医院纪建松,陈敏江及赵中伟共同通讯(汤步富和朱锦玉为共同第一作者)在Advanced Science 在线发表题为“Targeted xCT-mediated Ferroptosis and Protumoral Polarization of Macrophages Is Effective against HCC and Enhances the Efficacy of the Anti-PD-1/L1 Response”的研究论文,该研究使用转基因小鼠模型,确定巨噬细胞中的xCT特异性敲除足以限制小鼠肝细胞癌(HCC)模型中的致瘤性和转移性,通过减少TAM募集和浸润、抑制M2型极化、激活并增强TAM内的铁死亡活性来实现。SOCS3-STAT6-PPAR-γ信号传导可能是巨噬细胞表型转移的关键途径,细胞内铁死亡的激活与GPX4/RRM2信号传导调节有关。

xCT介导的巨噬细胞铁死亡显著增加巨噬细胞中PD-L1表达,提高抗PD-L1治疗的抗肿瘤疗效。该研究构建的Man@pSiNPs-erastin特异性靶向巨噬细胞铁死亡和原发性肿瘤极化,并将这种治疗与抗PD-L1相结合,具有显著的抗肿瘤功效。xCT在肿瘤组织中的表达,特别是在CD68+巨噬细胞中的表达,可以作为预测HCC患者预后的可靠因素。总之,该研究发现为靶向TAM中的铁死亡激活以及调节TAM浸润和功能表达以实现精确的肿瘤预防和提高治疗效果提供了进一步的见解。

另外,20221010日,浙江大学纪建松和杜永忠及浙江树人学院徐晓玲共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Ferritin-hijacking Nanoparticles Spatiotemporally Directing Endogenous Ferroptosis for Synergistic Anticancer Therapy的研究论文,该研究通过将铁蛋白归巢肽HKN15与光敏剂二氢卟酚e6(Ce6)结合,在不引入Fenton反应性金属的情况下,制备出一种铁蛋白劫持纳米颗粒 (Ce6-PEG-HKN15),用于内源性铁死亡。总体而言,这项工作强调了通过时空破坏铁蛋白导致内源性铁死亡的可能性,为铁死亡-光动力协同抗肿瘤治疗提供了范例。

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根据世界卫生组织的统计数据,肝癌是对人类健康的主要威胁之一,2020年导致了全球905 677例新发病例和830 180例癌症相关死亡。肝癌的5年总生存率约为18%。肝细胞癌(HCC)约占原发性肝癌的90%,是一种高度异质性的疾病,其致癌作用、发病进程与复杂而独特的分子发病机制、肿瘤微环境(TME)和特定的遗传因素密切相关。深入探索HCC的分子机制和TME调控机制,有利于提高对该病治疗的认识,可以为患者提供更有效的个体化治疗方案,改善疾病预后。
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文章模式图(摘自Advanced Science 
TME被认为是肿瘤发生、发展和转移的“沃土”,在治疗反应和临床结果中起着至关重要的作用。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是TME中最明确的肿瘤浸润性免疫细胞类型,在早期致癌到肿瘤进展的过程中起着重要作用。TAMsTME中表现出高度可塑性,范围从促炎和抗肿瘤(类M1)到抗炎和抗肿瘤(类M2)状态。大量证据表明,TAMs获得了支持肿瘤发生、血管生成和疾病进展的原发表型。在免疫学上,原瘤表型抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应并调节免疫抑制,从而阻断有效的抗肿瘤免疫和免疫治疗,导致不良的临床预后。值得注意的是,程序性细胞死亡配体1PD-L1)的表达是抑制CTL功能以诱导免疫耐受和促进肿瘤逃离免疫系统的关键机制。PD-L1也可以由TAM表达。在某种程度上,TAM的存在是靶向抗癌治疗和免疫治疗的障碍,但从另一个角度来看,TAM的靶向调控也有望实现肿瘤预防和增强免疫治疗疗效的靶标。
近年来,越来越多的证据表明,在癌症发展和抑制中,可能会引发铁死亡,这是一种新的程序化非凋亡细胞死亡模式,其特征是铁依赖性脂质活性氧(ROS)的致命积累。值得注意的是,铁死亡和TME之间存在相互作用。最近的一项研究表明,氧化应激诱导KRASG12D蛋白从死于自噬依赖的铁死亡癌细胞中释放到TME,这又驱使TME中的巨噬细胞极化到M2表型,从而促进胰腺癌的生长。以前的研究中,该团队发现癌细胞铁死亡影响TME中的巨噬细胞极化[1]。然而,巨噬细胞介导的铁死亡对TME的具体影响,尤其是对TAM浸润和极化的影响,尚未完全明确。研究铁死亡对TAMs的调控作用可能是为治疗HCC提供新的有效抗癌策略的可靠切入点。
xCT(由SLC7A11编码)是系统xc的重链亚基,介导细胞外L-胱氨酸和细胞内L-谷氨酸的反向转运,用于细胞内谷胱甘肽生物合成和抗氧化防御,以平衡肿瘤细胞中氧化应激的增强,从而满足快速生长发育的需要xCT对于肿瘤细胞的存活、生长和恶性进展至关重要,并已被证明在许多人类癌症中显著上调。需要注意的是,SLC7A11过表达对肿瘤生长的促进是通过抑制铁死亡来实现的。近年来的一些研究表明,免疫治疗和放疗等治疗策略通过调节SLC7A11的表达来诱导癌细胞铁死亡以增强肿瘤抑制。然而,铁死亡在TME成分中的作用,尤其是对TME的关键成分TAM的作用,需要进一步研究和阐明。
除了肿瘤细胞中铁死亡激活引起的已知致死效应外,该研究重点探索了TAMTME的关键组成部分)中激活的铁死亡是否是调节TME和增强肿瘤抑制的关键因素。通过改变xCT表达,调节TAM中铁死亡的激活和TAM的浸润和极化,以检查其在肿瘤进展中的作用并阐明相应的调节机制,旨在为开发有希望的HCC治疗策略提供新的思路和选择。
该研究使用转基因小鼠模型,确定巨噬细胞中的xCT特异性敲除足以限制小鼠肝细胞癌(HCC)模型中的致瘤性和转移性,通过减少TAM募集和浸润、抑制M2型极化、激活并增强TAM内的铁死亡活性来实现。SOCS3-STAT6-PPAR-γ信号传导可能是巨噬细胞表型转移的关键途径,细胞内铁死亡的激活与GPX4/RRM2信号传导调节有关。
xCT介导的巨噬细胞铁死亡显著增加巨噬细胞中PD-L1表达,提高抗PD-L1治疗的抗肿瘤疗效。该研究构建的Man@pSiNPs-erastin特异性靶向巨噬细胞铁死亡和原发性肿瘤极化,并将这种治疗与抗PD-L1相结合,具有显著的抗肿瘤功效。xCT在肿瘤组织中的表达,特别是在CD68+巨噬细胞中的表达,可以作为预测HCC患者预后的可靠因素。总之,该研究发现为靶向TAM中的铁死亡激活以及调节TAM浸润和功能表达以实现精确的肿瘤预防和提高治疗效果提供了进一步的见解。

参考文献:
[1] B. TangJ. ZhuS. FangY. WangR. VinothkumarM. LiQ. WengL. ZhengY. YangR. QiuM. XuZ. ZhaoJ. JiFree Radical Biol. Med. 2021172312.
参考消息:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202203973


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