代谢性疾病是人类最常见的疾病之一，在人群中表现出不同的外显率。遗传变异是决定对代谢性疾病的敏感性或对代谢性疾病的保护的主要因素。遗传差异导致蛋白质结合或功能的改变，这影响了发病机制对环境驱动因素的敏感性。
棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT)和米色脂肪(beige fat, BGE)拥有不同的蛋白质组，可以在无效循环中协调能量来源的快速分解代谢。因此，BAT生热蛋白因其调节能量消耗(energy expenditure, EE)、全身代谢和代谢性疾病的能力而被广泛研究。人体内的BAT分解代谢活性是高度可变的，并与代谢性疾病参数表现出很强的负相关。因此，了解在基因多样性人群中控制BAT功能差异的分子基础可以深入了解代谢性疾病的共同调节因子。然而，几乎所有BAT蛋白功能的机制研究都发生在单个近交系小鼠中，这限制了对BAT调节生理的可推广机制的理解。
2022年10月4日，哈佛医学院、Dana-Farber癌症研究所Edward T. Chouchani与Haopeng Xiao合作在Cell杂志在线发表题为“Architecture of the outbred brown fat proteome defines regulators of metabolic physiology”的研究论文，研究人员对163只基因定义的远交小鼠进行了BAT的深度定量蛋白质组学研究，该模型与在人类中发现的基因和表型变异相似。利用这种多样性来定义远交BAT蛋白组的功能结构，包括10,479个蛋白质，研究为2578个蛋白质指定了合作功能，从而能够系统地发现BAT的调控因子。
此外，还确定了638种蛋白质，它们与对代谢疾病的至少一个参数的保护或敏感性相关。进一步研究发现SFXN5、LETMD1和ATP1A2作为BAT产热或肥胖的调节因子，并提供了OPABAT (outbred proteome architecture of BAT)作为资源来理解BAT在代谢生理学上的保守调节机制。
另外，哈佛医学院、Dana-Farber 癌症研究所Edward T.Chouchani团队（Haopeng Xiao和Mark P. Jedrychowski为共同第一作者）在Cell 上发表“A Quantitative Tissue-Specific Landscape of Protein Redox Regulation during Aging”的研究论文，该研究开发了Oximouse，一种全面和定量的小鼠体内半胱氨酸氧化还原蛋白组图谱。该研究使用Oximouse建立了几个生理氧化还原信号的范例。该研究定义并验证了每个组织中的半胱氨酸氧化还原网络，这是组织选择性和组织特异性生物学的基础。此外，该研究全面识别了氧化还原修饰的疾病网络，在老龄小鼠中重构，为长期以来提出的氧化还原失调和组织老化之间的联系建立了系统性分子基础。该研究提供了Oximouse纲目作为理解生理和衰老中氧化还原调节机制的框架。
在人类中，确定BAT功能和代谢性疾病敏感性差异的分子基础受到生活方式和环境协变量混淆的限制。因此，BAT功能和生理学的表征主要依赖于小鼠模型的使用。然而，在过去的半个世纪里，大多数关于BAT分子生物学和生理学的研究都是使用单一菌株C57BL/6。尽管很方便，但在C57BL/6中，近亲繁殖群体表现出的BAT功能和代谢性疾病敏感性的实质性异质性是完全缺乏的。此外，在等基因队列中缺乏生物学变异，阻碍了通过与已知功能蛋白质的协方差分析发现孤儿蛋白功能。目前，大多数BAT蛋白都没有明确地标注为生物功能或途径。这是理所当然的，详细的BAT分子和功能分析将提高对该组织的理解和翻译潜力。定量质谱(mass spectrometry, MS)的最新进展使基因多样性样本的综合蛋白质组学成为可能。在这项研究中，研究人员对163只完全基因型多样性离系繁殖(diversity outbred, DO)小鼠进行了BAT的深度定量多重蛋白质组学研究，这是一个与人类遗传和表型变异相似的种群模型。该数据集展示了BAT中最深层的定量蛋白质组景观，捕获了BAT蛋白质组菌株多样性的覆盖范围比目前已知的表现型群体的覆盖范围深100倍以上。利用该数据集定义了OPABAT的功能亲本蛋白质组结构，并提供了以下四个模块：该研究开发了一个共表达网络来定义离系BAT蛋白组的结构。研究人员通过780个已建立的蛋白网络，将合作功能分配给2578个蛋白，以系统地注释BAT功能的调控因子。用这种方法证明了两个未知蛋白质，LETM1结构域蛋白1 (LETMD1)和sideroflexin-5 (SFXN5)，产热蛋白解偶联蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1)的关键调节剂。通过对8,923个蛋白质和33个代谢表型进行了定量性状位点(quantitative trait locus，QTL)定位，并量化了初始菌株的等位基因对表型的贡献。该分析对42个市售小鼠品系进行了评分，这些品系最有可能表现出特定的代谢表型或BAT蛋白表达谱，为合理选择小鼠品系提供了资源。研究人员确定了638种蛋白质，它们是对19种不同代谢疾病参数中至少一种的保护或敏感性的基础。其中一些蛋白质已经在BAT生物学和代谢性疾病中具有很好的特征，而大多数则没有。这些作业为机械调查提供了一系列的目标。在此基础上，我们发现Na+/ K+运输ATPase a2亚基是棕色脂肪细胞EE的抑制剂，通过拮抗钙流入依赖性激活的产热效应因子。模块4: 绘制与人类远交生理和疾病相关的BAT蛋白靶点通过绘制人类队列中的组织富集、表型相关性和疾病网络参与，确定了OPABAT蛋白-表型相关性在人类代谢生理中的相关性。这为评估OPABAT蛋白靶点在人体内的翻译价值提供了路线图。综上所述，OPABAT代表了小鼠远交BAT蛋白质组的最深层定量图谱。该研究利用该模型的异质性进行共变分析，以研究BAT功能和代谢生理的遗传和蛋白质组决定因素。这项工作证明了深层近亲繁殖蛋白质组学如何有助于发现未被研究的蛋白质的生物活性。OPABAT中的四个模块将作为假设驱动的研究的基础，以调查代谢疾病中翻译相关的BAT蛋白提供了OPABAT作为理解BAT调节代谢生理的保守机制的资源。https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.003
