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NCB丨 端粒可以在细胞间传递并延长T细胞寿命

2022年9月15日,来自意大利IRCCS圣卢西亚基金会和英国伦敦大学学院的Alessio Lanna研究团队在Nature Cell Biology上发表题为An intercellular transfer of telomeres rescues T cells from senescence and promotes long-term immunological memory的文章,发现在一些T细胞可以通过从抗原呈递细胞(APC)分泌的细胞外囊泡中获得端粒来延长它们自己的端粒,这些T细胞获得端粒之后会变成类似于干细胞的长寿的中央记忆细胞,维持长期免疫记忆,而其他T细胞会逐渐衰老


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免疫突触是由抗原呈递细胞APC)与淋巴细胞之间形成的抗原特异性连接,会引发免疫保护性反应,并最终产生长寿的记忆T细胞。突触刺激会导致T细胞的端粒酶激活,然而反复的免疫突触互作会导致T细胞的端粒酶激活逐渐下降,表现为T细胞的衰老。

在免疫突触互作过程中端粒的调控还不清楚,研究人员首先发现,在抗原刺激导致免疫突触形成之后,APC中的端粒会缩短,而T细胞的端粒会延长,并且即使敲除了端粒酶之后端粒仍然会延长,说明该过程不依赖于端粒酶,T细胞延长的端粒来源可能直接是APC。

通过端粒荧光原位杂交(FISH),他们发现APC的端粒成簇出现在70%的免疫突触上。接下来,他们对端粒进行活细胞标记,发现端粒簇会离开APC的细胞核,在和T细胞的突触上聚集,并且当APC被激活时,端粒会被包裹在囊泡结构中。此外,他们用透射电镜(TEM)结合免疫金标记端粒,检测到了囊泡中有端粒DNA的存在,场发射扫描电镜也发现了类似的结果。最后,他们检测了APC释放的端粒囊泡是否会定位于T细胞的端粒上,荧光原位杂交结果显示,约有8%的T细胞染色体末端会含有APC来源的端粒DNA。

因此,端粒可以在APC和T细胞之间传递

接下来,为了研究端粒释放和重组的机制,研究人员检测了哪些突触组分对于端粒传递是必需的。他们发现端粒标记的APC在T细胞受体TCRs)包被的平面双分子层膜上激活,并自发释放端粒,而抑制T细胞释放TCRs可以显著降低端粒传递,因此,突触的TCRs足以使端粒囊泡从APC中释放

进一步,他们检测了端粒囊泡的组成,免疫印迹法和酶联免疫吸附法(ELISA)结果显示,端粒囊泡包含组织相容性抗原蛋白和端粒锌指相关蛋白TZAP。TZAP是一个端粒结合蛋白,他们发现TZAP对于端粒的传递是必需的

端粒蛋白复合体shelterin)是一种端粒结合复合体,保护端粒免受DNA损伤响应,维持端粒的稳定性。研究人员发现,与T细胞形成突触的APC会下调shelterin组装因子POT1和端粒重复结合因子TRF2。而在APC中,端粒与shelterin并不完全共定位,他们发现shelterin可以抑制端粒传递,而一旦这些蛋白被降解,TZAP可以促进端粒剪切并释放到细胞外囊泡中

Rad51是一个参与端粒延长的同源重组蛋白,他们发现端粒囊泡中包含Rad51,敲降Rad51会抑制端粒的同源重组能力,抑制APC来源的端粒转移到T细胞的端粒上,使得T细胞染色体末端长度比对照组短1.2kb左右。

因此,囊泡中的Rad51对于T细胞的端粒延伸反应是必需的

最后,为了研究端粒转移对于T细胞功能的影响,研究人员检测了在有端粒囊泡存在的情况下,T细胞的扩增情况,发现在30-40天中,T细胞扩增数目是没有端粒囊泡对照的三倍。此外,端粒转移还可以保护T细胞免受细胞复制导致的细胞衰老,并且减少幼稚T细胞向终末端T细胞分化。体内实验结果表明,端粒转移可以促进抗原特异性的T细胞扩增,维持长期的免疫记忆,并且端粒囊泡中的Rad51促进T细胞介导的长期免疫记忆。此外,端粒转移还可以加强小鼠对于流感病毒的免疫抵抗。

因此,端粒囊泡的转移可以加强长期免疫记忆

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免疫突触上的端粒转移示意图

总的来说,这项研究发现,从APC到T细胞的端粒转移可以保护T细胞免受细胞衰老,当T细胞在抗原呈递期间从APC获得端粒后,它们会向类似于干细胞的中央长期记忆细胞状态转变,为机体提供长期的免疫保护,而不能获得端粒则会使它们朝衰老状态转变

他们同时也发现,即使在抗原完全一样的情况下,大部分的T细胞仍然不能从APC获得端粒,这部分T细胞会向着短寿的效应T细胞状态转变。因此,在抗原呈递过程中,除了TCR特异性,可能还存在着其他的机制调控端粒转移。希望未来更进一步的研究可以解开T细胞的衰老与长寿之谜。

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41556-022-00991-z


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