特发性肺纤维化 (IPF) 是一种进行性间质性肺病，其分子机制仍知之甚少。2022年9月21日，南开大学周红刚，杨诚，杨光及宁文共同通讯在Science Advances 在线发表题为“PKM2 promotes pulmonary fibrosis by stabilizing TGF-β1 receptor I and enhancing TGF-β1 signaling”的研究论文，该研究表明丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 通过直接与 Smad7 相互作用并增强转化生长因子-β1 (TGF-β1) 信号传导来促进纤维化进展。总 PKM2 表达和四聚体形式在肺和成纤维细胞中升高（来源于博莱霉素 (BLM) 诱导的肺纤维化的小鼠）。Pkm2 缺失显著减轻了 BLM 诱导的纤维化进展、肌成纤维细胞分化和 TGF-β1 信号传导激活。进一步的研究表明，PKM2 四聚体通过直接与 Smad7 在其 MH2 结构域上结合来增强 TGF-β1 信号传导，从而干扰 Smad7 与 TGF-β I 型受体 (TβR1) 之间的相互作用，降低 TβR1 泛素化，并稳定 TβR1。TEPP-46 在药理学上增强 PKM2 四聚体可促进 BLM 诱导的肺纤维化，而化合物 3k 破坏四聚体可缓解纤维化进展。总之，该研究结果表明 PKM2 如何调节 TGF-β1 信号传导，并且是纤维化进展的关键因素。
特发性肺纤维化 (IPF) 是一种慢性、进行性和致命的间质性肺病，诊断后的平均预期寿命为 3 至 5 年。IPF 的病因尚不清楚。目前对 IPF 发病机制的理解涉及肺泡上皮修复失败，随后过度分泌促进肌成纤维细胞分化的多种细胞因子和生长因子。反过来，这些肌成纤维细胞会分泌大量的细胞外基质 (ECM)，从而重塑肺结构并导致不可逆转的功能丧失。尽管 IPF 的分子机制尚不完全清楚，但大量证据表明转化生长因子-β (TGF-β1) 信号传导在纤维化进展中起核心作用。高活性 TGF-β1 与 TGF-β II 型受体 (TβR2) 结合并诱导其与 TβR1 组装。反过来，TβR1 通过磷酸化受体调节的 Smad (R-Smads)、Smad2 和 Smad3 来启动细胞内信号传导，然后磷酸化的 R-Smad 易位进入细胞核并启动基因表达。因此，R-Smad 的磷酸化是 TGF-β1 信号激活的直接证据。同时，Smad 家族的其他成员与 Smad3 合作调节 TGF-β1 信号传导。通过 Smad7 介导的泛素化下调 TGF-β1 信号传导已被广泛表征。 Smad7 与活化的 TβR1 结合并充当支架以募集 E3 泛素连接酶 Smurf2（SMAD 特异性 E3 泛素蛋白连接酶 2）以靶向 TβR1 进行泛素化 。这种泛素化导致蛋白酶体介导的 TGF-β1 受体复合物降解和信号衰减。Smad7 介导的泛素化受到精细调节并且可以被抵消；例如，泛素特异性肽酶 15 (USP15) 和 USP4 等去泛素化酶 (DUB) 可以通过竞争 Smad7 和稳定 TβR1 来促进 TGF-β1 信号传导。Smad7 在 TGF-β 信号传导的负反馈回路中的关键作用使其与纤维发生密切相关。通过气管内注射腺病毒过表达 Smad7 的小鼠在博来霉素 (BLM) 治疗后肺纤维化显著减少。增强 Smad7 功能的因素，如几丁质酶 1 (CHIT1) 可促进肺纤维化进展。因此，促进 Smad7 功能可能有利于纤维化治疗。文章模式图（图源自Science Advances ）
丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 催化糖酵解的最后一步。PKM2在胚胎细胞中高度表达，并受到复杂的变构调节以执行不同的生物学功能。PKM2 四聚体是一种高活性丙酮酸激酶，可调节糖酵解和氧化磷酸化，而 PKM2 二聚体是一种蛋白激酶，可通过转移至细胞核来启动基因转录。这一特性使 PKM2 能够以代谢和非代谢方式促进细胞增殖；因此，PKM2 优先在大多数类型的癌症 和一些纤维化疾病中表达，例如非酒精性脂肪性肝炎和肾纤维化。目前的研究集中在 PKM2 的代谢和转录功能；然而，人们对PKM2在调节信号转导中的作用知之甚少。研究报道，PKM2 可以调节经典和非经典的 TGF-β1 信号传导 ，但分子机制的细节尚不清楚。在这里，该研究发现通过与 Smad7 直接结合并促进纤维化，将 PKM2 鉴定为 TGF-β1 信号传导的增强剂。PKM2 在肺纤维化进展期间高度表达。值得注意的是，PKM2 四聚体的比例及其总表达量都升高了。PKM2 的缺失显著减轻了 BLM 诱导的肺纤维化和肌成纤维细胞活化。从机制上讲，PKM2 四聚体与 Smad7 的结合破坏了 Smad7 与 TβR1 的相互作用，从而降低了 TβR1 的泛素化和降解。药理学调节 PKM2 构象变化为单体可保护小鼠免受 BLM 诱导的肺纤维化，这可能是 IPF 治疗的潜在策略。https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo0987
