在动物王国中，繁衍后代与延年益寿是无法共存的。有利于生殖健康的基因通常会缩短寿命，因为动物为了繁衍后代需要分配营养和代谢资源，这通常会以牺牲寿命长度为代价【1-3】。然而，在全群居昆虫中，如蚂蚁、蜜蜂、黄蜂和白蚁，该群体的完整生殖功能取决于一个或很少的雌性个体，而蚁后的寿命比非生殖的雌性工蜂延长了30倍。但繁衍后代与长寿同时存在在细胞和分子水平上是如何调控的还不得而知。为此，美国纽约大学Danny Reinberg研究组与Claude Desplan研究组合作在Science发文题为Insulin signaling in the long-lived reproductive caste of ants，发现了蚂蚁中蚁后同时保持后代繁衍能力与长寿的具体分子机制。繁殖与长寿之间的平衡涉及到胰岛素以及胰岛素类似生长因子信号通路（Insulin/insulin-like growth factor signaling pathway，IIS）。通过对线虫、果蝇、小鼠以及多种模式生物中IIS信号通路的研究表明，IIS信号通路对寿命的调节有重要影响。脂肪体（Fat body）与卵巢是调节寿命和繁殖能力的主要组织。脂肪体中主要包含脂肪细胞和脂肪母细胞，类似于脊椎动物的肝脏和脂肪组织，在能量储存和利用、信息素合成、繁殖和长寿方面起着重要作用。在果蝇脂肪体或小鼠脂肪组织中，IIS信号通路负调控因子FOXO转录因子上调可以延长寿命，但是会降低生育能力。另外，去除卵巢中的生殖细胞也可以延长果蝇和线虫的寿命。作者们关注是Harpegnathos saltator蚂蚁，当蚁群中的蚁后死亡或者被移除时，工蚁们开始决斗，胜利者逐渐转变为伪蚁后（Gamergates），并发展出蚁后的行为开始产卵，寿命延长至工蚁的五倍（图1）。当蚁后放置到一个新的蚁群中时，他们也会重新变成工蚁（Revertants），同时寿命也会变短。工蚁的平均寿命是217天，伪蚁后的平均寿命是1100天，伪蚁后转工蚁寿命为188天与同蚁巢的工蚁寿命相似。从卵巢看，伪蚁后具有完全发育的卵巢且包括一些完全发育的卵母细胞；相比之下，工蚁的卵巢非常小，没有完全发育的卵母细胞（图1）。图1 工蚁、蚁后、伪蚁后、蚁后转工蚁之间的转换以及卵巢的发育情况为了揭开繁衍后代与长寿同时存在的具体机制，作者们对工蚁、伪蚁后以及转工蚁的生殖与代谢相关的重要组织进行了批量RNA测序。作者们的结果证实，在工蚁中高度表达编码神经肽的基因，而伪蚁后中则高度表达蛋黄前体卵黄原蛋白基因。基因表达差异分析也发现在伪蚁后中富集与脂肪酸合成相关的基因，同时脂肪体和卵巢中与IIS信号通路相关的基因也高表达。该结果表明IIS信号通路在工蚁-蚁后的身份转变中发挥着重要作用。在大多数物种中，IIS通路的突变表现出寿命延长、繁殖能力降低。为了揭开蚂蚁中IIS通路在身份转换之间的作用，作者们首先通过基因表达数据库了解到蚂蚁中具有两种类似胰岛素类似多肽Ins以及IGF。作者们在伪蚁后以及工蚁之间差异表达的基因IIS基因进行了鉴定，发现Ins mRNA在伪蚁后大脑中更丰富，而IGF mRNA在成熟的伪蚁后卵巢中增加。相反，编码胰岛素受体的两个基因InR1和InR2在蚁后脂肪体和卵巢的表达降低。蚁后中IIS信号通路的改变指征着其代谢的改变，通过基因本体论分析的脂肪体表现出脂质生成增加的转录特征。随后作者们想知道Ins的改变是如何影响IIS信号通路的两个下游分支IIS-AKT以及IIS-MAPK的。胰岛素类似多肽可以诱导AKT磷酸化从而组织FOXO的入核定位，因此FOXO是被IIS信号通路负调节的促进长寿的因子。胰岛素类似多肽也可以诱导MAPK/ERK的磷酸化从而促进细胞增殖。作者们发现在伪蚁后的脂肪体MAPK的磷酸化会增加，而在工蚁的脂肪体中AKT的磷酸化会增加。但是在蚁后的卵巢中，AKT的磷酸化水平是非常低的。进一步分析FOXO的定位，作者们发现FOXO定位在伪蚁后脂肪体的细胞核中，但是定位在工蚁的细胞质中。因此，Ins的增加会导致伪蚁后中MAPK信号通路在脂肪体以及卵巢中的增加，但是AKT的活性则会降低，这一点是如何实现的还不清楚。为了揭开伪蚁后中MAPK磷酸化增加、AKT磷酸化降低这一悖论出现的原因，作者们对可能调节IIS-AKT的备选基因进行检测。通过基因差异表达分析，作者们发现InR1/2的mRNA在蚁后的脂肪体以及卵巢中的表达降低，另外IIS信号通路的抑制因子Imp-L2（Imaginal morphogenesis protein-Late 2）以及ALS（Acidlabile Subunit）在卵巢中的表达提高。Imp-L2在脂肪体中的表达特异性的阻抑了AKT的磷酸化。总的来说，作者们的工作发现在蚂蚁的群体中，蚁后大脑中的胰岛素表达增加，这与脂肪体中脂质合成和卵黄原生成的增加有关，这是由胰岛素信号通路IIS-MAPK分支的激活导致的；另一方面，在蚁后发育的卵巢中产生抗胰岛素的Imp-L2会导致脂肪体中IIS-AKT/FOXO分支信号通路的降低，这与它们的寿命延长是一致的。由此，蚁后实现了繁衍后代与延年益寿的双目的。https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm87671. S. C. Johnson, P. S. Rabinovitch, M. Kaeberlein, Nature 493, 338–345 (2013).2. L. Fontana, L. Partridge, V. D. Longo, Science 328, 321–326 (2010).3. M. Tatar, A. Bartke, A. Antebi, Science 299, 1346–1351 (2003)
