2022年8月10日，加州大学欧文分校的研究人员在 Science Advances 期刊发表了题为：Disruption of the circadian clock drives Apc loss of heterozygosity to accelerate colorectal cancer 的研究论文。 该研究通过新型基因工程小鼠模型和人类患者癌细胞来源的类器官，首次揭示了生物钟如何影响细胞生长、代谢和肿瘤进展。该研究证明了生物钟紊乱与结直肠癌之间存在先前未知的联系，这对于预防癌症发病年轻化具有重要意义。 此前已有研究确定了在正常肠上皮细胞中存在一种交叉调节信号，即将Wnt信号通路与时钟基因联系起来。在肠道干细胞和祖细胞以及肠道的某些分化细胞中都有时钟基因的的表达。 此外，来自癌症基因组图谱（TCGA）的人类数据显示，在32种不同类型的癌症中，一组失调的核心时钟基因与致癌驱动通路、生存率和肿瘤分期之间存在显著相关性；而且，与正常肠道上皮相比，人类结直肠肿瘤中的时钟基因表达紊乱。 Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育、分化和增殖。同时它也在结直肠癌（CRC）等癌症的发病机制中发挥着重要作用。此前有研究发现，结肠腺瘤性息肉病蛋白（APC）的突变会激活Wnt信号通路，并引发大肠异常隐窝病灶（ACF）和腺瘤的发展。而且，在大约80%的人类结直肠癌病例中发现了APC点突变、缺失和杂合性丢失（LOH）事件，这些因素推动了肠腺瘤的发展。 在这项新研究中，研究人员开发了一种新的组织特异性基因工程小鼠模型 （GEMM）来阐明生物钟紊乱如何连接结直肠癌发病机制的分子通路。他们发现，与单独破坏APC相比，肠道APC和核心时钟基因Bmal1的共同作用导致息肉形成在统计学上显著增加。他们还证明了环境对生物钟的破坏会加速APC突变，从而增加了GEMM小鼠模型中的肿瘤负担。 研究人员表示，APC突变也与关键致癌途径的第二次“命中”有关，包括Kras、Braf、p53和Smad4。这些突变共同促进了疾病进展。 随后，研究人员从GEMM小鼠模型中分离出肠隐窝并建立了类器官培养物，以确定生物钟紊乱对疾病进展的影响。
