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如何提高临床试验受试者招募效率?

临床试验入组困难是临床试验从业者的普遍难题,如何更好的提高受试者招募效率?根据文献报道与笔者自身体会,我们罗列了以下主动提高受试者招募效率的方法,供各位参考:


第一,设计与计划。充分的临床研究前调研,比如必要的文献综述与试点研究,良好的试验设计,完善与细致的试验实施方案,细化可操作的随访流程,这些是在研究者与申办方层面需要提前规划的。一个好的临床问题,一个好的试验方案,一个完备的试验实施的团队,一个可预期的临床试验结果,这些是带给受试者必要信心的基石,而研究者与受试者的这种积极参与并完成临床试验的信心比黄金重要。


第二,沟通与讨论。研究人员必须与受试者的家庭医生或转诊医生保持良好的关系。不赞成这项研究或其进行方式的医生更有可能告诉他们的患者不要参与试验。研究人员必须尊重潜在受试者的家属。大多数受试者喜欢与家人和朋友讨论参与研究的问题。研究人员应该准备好花时间与他们一起讨论这项研究。如果研究需要受试者的长期合作,我们鼓励这样的讨论。任何增加患者家庭支持的事情都可能带来更好的招募和遵守协议。


第三,实施与监督。成功的试验招募往往取决于确立短期和长期的招募目标。研究人员应该记录这些目标,并尽一切努力实现它们。当出现招募延后时应确定落后于招募目标的原因。在多中心临床试验中,通过比较不同中心的结果和经验可以获得有价值的见解。那些招募表现最好的分中心可以作为其他中心的榜样,鼓励其他中心将其他成功的技术融入到他们的招募计划中。多中心研究需要一个中央办公室来监督招募、比较注册结果、促进研究中心之间的沟通,并给予支持和鼓励。经常通过表格和图表向各中心反馈实际招募情况,并将其与最初预计的目标进行比较,这是一种有用的工具。在单中心试验中,研究者还应定期、频繁地监测招募情况。与工作人员一起审查这些数据,让每个人都了解招募进展。如果招募滞后,可以及早注意到延误,找出原因,并采取适当的行动。


第四,广泛宣传。可以通过现代的大众媒体(比如微信、微博等)、广泛散发试验广告传单或由研究人员参加健康博览会来进行征集,但这些方法都不是万无一失的。收益通常是不可预测的,似乎主要取决于方法的技巧,以及所接触到的受众的规模和类型。这种借助现代传媒的招募广告需要事先在研究方案中作出必要的说明,并在伦理审查时作出必要的说明和解释。


除了上述提高招募效率的策略外,我们还确定了五种可能的被动方法来处理招募滞后的问题,以下策略多是不得已而为之,导致试验失败的风险相应也增加。


第一,改变设计。研究者需要接受受试者人数比最初计划的要少。这样做并不理想,因为这会降低研究统计学效能。在接受比估计数量更少的受试者时,研究者必须改变设计特征,如主要结局指标,或者改变关于干预有效性和受试者依从性的假设。正如其他地方指出的那样,试验中途的这种变化可能会受到合理的批评。只有当研究人员幸运地发现在估计样本量时使用的某些假设过于悲观时,这个“解决方案”才能提供相当的效能。


第二,放宽标准。只有在放宽纳入标准对研究设计的影响很小的情况下,才应该这样做。当作为新类型受试者的结果,对照组事件率被改变到这样一种程度,即估计的样本量不再合适时,设计就会被破坏。此外,改变标准后新的受试者对干预的预期反应可能不如原来的受试者那么好。而且,这种干预可能会对新受试者产生不同的影响,或者对那些最初被招募的受试者造成伤害的可能性更大。如果在整个招募过程中随机分配到每一组的受试者比例保持不变,那么额外受试者的差异并不重要。然而,某些随机化方案会改变这一比例,这取决于基线标准或研究结果。在这种情况下,改变纳入标准可能会造成各研究部门之间的不平衡。


冠状动脉药物项目研究提供了一个典型的例子 [1]。只有记录在案的Q波心肌梗死患者最初才有资格。由于招募患者落后,研究人员决定接纳患有非Q波梗死的受试者。由于没有理由预计正在研究的降脂剂在新组中的作用与原来的组有任何不同,而且新受试者中没有禁忌症,因此修改似乎是合理的,但也有人担心总体死亡率会发生变化,因为非Q波梗塞者的死亡率可能低于Q波梗塞者的死亡率。然而,招募的压力压倒了这一担忧。可能的基线失衡最终并不是问题。在这项特殊的研究中,受试者的总人数如此之多(8341人),人们完全期待随机化将产生可比较的组。如果在这方面存在不确定性,就可以采用分层随机分组。纳入非Q波梗塞者可能降低了这项研究的效能,因为在包括安慰剂组在内的每个治疗组中,这一组的死亡率都低于那些有Q波梗塞者。然而,当Q波梗塞者与非Q波梗塞者分开分析时,治疗同样无效 [2]。


第三,时间/空间延展。延长招募时间或增加研究分中心可能是最常见的解决招募滞后的方法。两者都是首选的解决方案,既不需要修改入组标准,也不需要降低研究统计学效能。然而,它们也是最昂贵的。是否采用延长时间或增加中心的解决方案取决于成本,取决于寻找和培训其他高质量中心的管理工作,以及快速获得研究结果的需要。


第四,重新评估落选者。“回收”潜在受试者也是一种可考虑的应对招募滞后的方法。当一个潜在的受试者刚好没有达到入选标准时,很自然的诱惑就是试图通过重复测量来登记他们,也许是在稍微不同的条件下。由于筛选试验的可变性,许多研究人员认为允许一次重复试验,给对试验感兴趣的人“第二次机会”是合理的。一般来说,这种做法不应鼓励。对那些干预无效或不恰当的人进行干预,会对研究造成损害。然而,在一些进展性疾病中,等待一年来回收一个潜在的受试者可能被证明是有用的。


有些情况下,为了进入药物研究,受试者需要停用所有其他具有类似作用的药物。在基线时,可能会询问受试者是否遵守了这一要求。如果他们没有,研究人员可能会重复说明,并让受试者在一周内返回进行重复的基线测量。纳入标准检查受试者遵守协议的能力以及他们对说明的理解。这种“第二次机会”与回收不同,从设计的角度看是合法的。然而,第二次机会的受试者,即使他或她通过了重复的基线测量,也可能不如第一次坚持的人适合参加研究 [3]。


第五,修改研究终点。拓宽或改变预先规定的主要结局指标,使终点事件发生率增加,降低样本量,这种方法非常常见,例子比较多。比如血管紧张素转换酶抑制剂事件预防试验(PEACE)招募比预期的要慢 [4]。在原先的主要结局事件(因心血管原因或非致命性心肌梗死死亡)基础上增加冠状动脉血管重建,这一点改变再加上纳入标准的缩小,排除了从其他试验中明确受益的糖尿病、蛋白尿或高血压和微量白蛋白尿患者,将样本量从14100名患者减少到8100名。而这种做法显然与原先的试验设计方案严重违背,方案的重大修改必须经过伦理审查委员会与数据监查委员会的重新审核。


以上我们总结了提高临床试验招募效率及解决招募滞后的主动与被动应对措施,希望对各位能有所帮助。


参考文献

  1. The Coronary Drug Project Research Group. TheCoronary Drug Project: design, methods, and baseline results. Circulation1973;47:I-1-I-50.

  2. The Coronary Drug Project Research Group.Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231:360–381.

  3. Sackett DL. A compliance practicum for thebusy practitioner. In Haynes RB, Taylor DW, Sackett DL (eds.). Compliance inHealth Care. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1979.

  4. The PEACE Trial Investigators.Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. NEngl J Med 2004;351:2058–2068.


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