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Nature | 袁国勇团队证实冠状病毒利用宿主半胱天冬酶-6 促进复制的能力并揭示作用机制

2022年8月3日,香港大学李嘉诚医学院微生物学系完成的最新研究成果“Coronaviruses exploit a host cysteine-aspartic protease for replication” 在Nature上发表。该研究证实冠状病毒可利用宿主半胱天冬酶-6 进行更有效的复制,并解释相关机制。香港大学李嘉诚医学院微生物系朱轩助理教授和香港大学李嘉诚医学院微生物系侯宇昕博士为该成果的第一作者。香港大学李嘉诚医学院微生物系朱轩助理教授、香港大学李嘉诚医学院微生物系陈福和临床副教授和香港大学李嘉诚医学院微生物系袁国勇教授为该文章的通讯作者。

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高致病性冠状病毒包括SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2感染皆可导致细胞凋亡。2021年6月16日,袁国勇/朱轩团队首次证实细胞凋亡可促进冠状病毒复制。该研究在ScienceAdvances期刊发表。然而,对于细胞凋亡促进冠状病毒复制的作用机制仍然知之甚少。

半胱天冬酶 (Caspases)是一类调控细胞凋亡的蛋白水解酶家族,以caspases前体酶原的形式存在于细胞中。在凋亡信号的作用下,上游启动caspases首先被激活并引发caspases级联反应,进而通过激活下游效应caspases调控细胞凋亡。那么,细胞凋亡促进冠状病毒复制是否与caspases有关?研究数据表明,冠状病毒利用caspase-6特异性催化裂解病毒核壳蛋白,进而与干扰素调节因子相互作用,发挥干扰素拮抗作用,最终促进自身有效复制。

朱轩教授和侯宇昕博士在一系列细胞、离体人肺组织、小肠类器官和动物模型中研究caspase-6对冠状病毒复制的影响。作者发现在细胞、离体人肺组织和小肠类器官的实验中,caspase-6抑制剂有效降低MERS-CoV复制。相反,在大量表达caspase-6 的细胞中,MERS-CoV复制显著升高。在小鼠模型中,caspase-6抑制剂显著降低MERS-CoV复制以及有效提高小鼠成活率(33.3%至80%)。作者进一步在caspase-6基因敲除小鼠模型中证实caspase-6促进MERS-CoV复制。同样地,在仓鼠模型中,caspase-6抑制剂显著降低SARS-CoV-2复制,同时有效改善肺部炎症和损伤水平 (图1)

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图1: Caspase-6抑制剂降低仓鼠肺中SARS-CoV-2复制并改善肺部损伤水平

随后,作者进一步探索caspase-6促进冠状病毒复制的作用机制。实验结果表明,caspase-6可以特异性催化裂解冠状病毒核壳蛋白。被裂解的核壳蛋白可与干扰素调节因子相互作用,从而发挥干扰素拮抗作用,最终促进病毒复制(图2)

细胞凋亡是人体对抗病毒感染的第一道天然免疫屏障。该研究首次揭示了冠状病毒可以反利用“人体免疫屏障”,促进自身复制,并解释详细作用机制。这为治疗高致病性冠状病毒提供了潜在的干预目标。并且,该研究首次证实裂解后的病毒蛋白可发挥免疫拮抗作用,为病毒蛋白研究提供了创新的研究方向。

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 图2: Caspase-6促进冠状病毒复制的作用机制

PI课题组简介:

朱轩博士,现任香港大学新发传染病国家重点实验室助理教授,香港大学李嘉诚医学院微生物学系助理教授,及香港大学深圳医院临床微生物与感染控制系助理教授。专注冠状病毒研究,发表论文120篇,h因子45,总引用>22746次。其中以第一/共一/通讯作者身份在Nature, Lancet, Cell Host & Microbe, Nature Microbiology, Cell Research, Lancet Microbe, Nature Methods, Nature Communications, Science Advances等期刊发表论文共50篇。2021被Clarivate Analytics’ Essential Science Indicators评为世界被引用数排名前 1% 的学者之一以及2021年香港大学31位“高被引科学家”之一。国家自然科学基金优秀青年科学基金(港澳)获得者。

朱轩团队长期致力于高致病性冠状病毒研究,主要专注病毒宿主相互作用及病毒发病机制等相关方向。拟招聘具有生化,免疫,动物,微生物或病毒学等相关研究背景研究助理,硕士,博士及博士后。有意申请者请将个人简历PDF以邮件方式发送至hinchu@hku.hk。

朱轩博士香港大学李嘉诚医学院微生物学系链接:
http://www.microbiology.hku.hk/02_HKU_Staff_Dr_Hin_Chu.html
原文链接:https://doi.org/10.1038/s41586-022-05148-4


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