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Nature子刊 | 复旦大学孙宁/李晓波发现硫酸胆固醇缓解溃疡性结肠炎的作用机制

溃疡性结肠炎(UC)是最常见的炎症性肠病,是一种影响结肠的慢性复发-缓解型炎症性疾病,可导致残疾并需要终生治疗。目前该病有多种治疗方案,但现有治疗方案在疗效和安全性方面仍存在问题。

2022年7月30日,复旦大学孙宁及李晓波共同通讯在Nature Communications 在线发表题为”Cholesterol sulfate alleviates ulcerative colitis by promoting cholesterol biosynthesis in colonic epithelial cells” 的研究论文,该研究阐明了硫酸胆固醇(CS)在溃疡性结肠炎中的功能作用和潜在的肠上皮修复机制。CS有助于黏膜屏障的愈合,并对小鼠的溃疡性结肠炎表现出治疗功效。

肠道和循环中的胆固醇硫酸盐主要由肠上皮羟基类固醇磺基转移酶2B1 (SULT2B1)催化,肠上皮细胞中SULT2B1基因的特异性缺失加重了硫酸葡聚糖钠诱导的结肠炎;膳食补充胆固醇硫酸盐可改善小鼠急性和慢性溃疡性结肠炎。CS通过与 Niemann-Pick C2 型蛋白结合并激活结肠上皮细胞中的甾醇调节元件结合蛋白 2 来促进胆固醇的生物合成,从而缓解溃疡性结肠炎。

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结肠上皮屏障的缺陷与溃疡性结肠炎的发病机制密切相关。作为膜生物合成的重要组成部分,胆固醇对于细胞的快速增殖生长是不可或缺的。黏膜愈合过程中结肠上皮的修复和重建依赖于胆固醇的充足供应。然而,由于结肠上皮细胞中缺乏 Niemann-Pick C1 样1蛋白,胆固醇可能不会从肠腔吸收,而是从血浆脂蛋白吸收或由细胞生物合成。
结肠炎患者结肠上皮细胞中胆固醇的补充更多地依赖于胆固醇的生物合成。肝脏和肠黏膜是胆固醇的合成中心。细胞胆固醇水平的增加通过激活促进肠道干细胞增殖的甾醇调节元件结合蛋白 2 (SREBP2) 来刺激隐窝类器官的生长并驱动内源性胆固醇合成。
胆固醇通过低密度脂蛋白 (LDL) 受体介导的 LDL 颗粒内吞作用递送至细胞。低密度脂蛋白颗粒被运输到溶酶体,在那里胆固醇酯被水解,释放的游离胆固醇被进一步利用。Niemann-Pick C 1 (NPC1) 和 C 2 (NPC2) 蛋白是胆固醇从内体或溶酶体运输到其他细胞内区室所必需的。NPC2可从溶酶体内膜中提取胆固醇并将其转移至 NPC1。
CS是由SULT2B1催化的胆固醇硫酸化衍生物,SULT2B1 主要在胃肠道中表达,肠道 SULT2B1 负责在肠上皮细胞中产生丰富的CS。CS通过与NPC2结合并激活结肠上皮细胞中的SREBP2来促进胆固醇的生物合成,SREBP2 是胆固醇生物合成的主要转录调节因子,CS 增强了 SREBP2 的加工,从而促进了胆固醇的生物合成和结肠上皮细胞的增殖。CS 可能通过与 NPC2 结合并竞争性抑制溶酶体胆固醇转运来促进胆固醇的生物合成,从而减轻小鼠的溃疡性结肠炎。
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文章模式图(图源自Nature communications 
该研究阐明了肠上皮SULT2B1对于在肠道和循环中产生CS最为关键。膳食补充 CS 可缓解硫酸葡聚糖钠诱导的结肠炎,从而为实验性 UC 的治疗提供了一种新策略。CS 是一种内源性活性胆固醇衍生物,有助于黏膜屏障的愈合,并对小鼠 UC 表现出显着的治疗效果。

参考消息
https://www.nature.com/articles/s41467-022-32158-7#Sec9


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