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Nature Medicine | 肠道微生物预测抗PD-1治疗疗效

近日,来自美国国家癌症研究所的Amiran K. DzutsevGiorgio Trinchieri,以及匹兹堡大学的Hassane M. Zarour联合在Nature Medicine上发表题为 Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1 的长篇文章,评估了接受PD-1治疗的黑色素瘤患者的大量肠道微生物组样本,将事件发生时间结果( time-to-event outcomes)与包括药物、中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)和irAE在内的变量相结合进行分析,确定了与特定irAE谱和结果相关的不同微生物特征,以及与不良临床反应相关的全身和肠道脂多糖(LPS)依赖性炎症状态。


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作者从94名经PD-1治疗前后的黑色素瘤患者中收集粪便样本,首先评估粪便微生物组特征与PD-1反应的相关性,发现非进展者(NPs)和进展者(Ps)的微生物群组成在9-10个月时出现最大分离,其中在NPs中差异最显著的是扭链胃球菌Ruminococcus (Mediterraneibacter)torques、布劳特氏属Blautia producta、Blautia wexleraeBlautia hansenii、直肠真杆菌Eubacterium rectale、活泼瘤胃球菌Ruminococcus (Mediterraneibacter) gnavusAnaerostipes hadrus;在Ps中则是Prevotetella spp.、Oscillibacter spp.、Alistipes spp.Sutterellaceae spp.。此外,聚乙二醇干扰素的联合使用不影响微生物群组。作者进一步评估细菌种类与无进展生存期(PFS)的关联,发现拟杆菌属和变形杆菌门的成员似乎仅与Ps相关,而放线菌门和毛螺菌科的成员仅与NPs相关。

为了研究微生物群影响PD-1疗法疗效的机制,作者分析了微生物基因组,发现在大约39,000个基因中,其中的1,200个基因在Ps和NPs之间显著差异,NPs群体中的LPS合成和NPs中的铁生物利用度等微生物特征可能会影响宿主反应。作者进一步对粪便中的脱落肠腔细胞进行转录组分析,评估微生物组对宿主组织的影响,发现Ps中编码促炎细胞因子(IL1B和CXCL8)、转录因子(NFKBIZ、NFKBIA、TNFAIP3和LITAF)和超氧化物歧化酶(SOD2)的基因表达增加,而NPs表现出编码粘膜和内毒素保护膜粘蛋白(MUC13和MUC20)以及载脂蛋白(APOA1、APOA4 和 APOB)的基因表达增加,这些结果暗示着肠道中以LPS为主的炎症特征从而导致全身性炎症,这与PD-1疗法的免疫相关不良反应(IrAE)有关。

随后,作者发现任何时候发生的irAE都与不同的粪便微生物群组成有关,确定了在接受PD-1治疗的黑色素瘤中与不同irAE谱相关的两种微生物特征,也使用算法基于肠道微生物组成来预测临床反应,最终来识别患者体内的有利和不利微生物类型。

总而言之,本文在一个新的黑色素瘤患者队列和四个先前发表的队列中确定了与临床结局和 irAE相关的微生物特征,提供了支持肠道微生物组在促进慢性炎症和免疫抑制中发挥着作用的新数据。此外,本文还发现不同地理分布的微生物类型可能与接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者的临床结果相关,这为未来的研究提供了新视角,即在接受免疫检查点阻断(ICB)治疗的大型前瞻性队列中确认本研究结果的相关性,并为进一步的临床前研究提供支撑,以便深入了解肠道微生物组调节抗肿瘤免疫的机制。

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01698-2


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