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PNAS | 无需精子参与!上海交通大学魏延昌团队用单个卵细胞培育出小鼠,能活到成年,且可以正常生育

在哺乳动物中,新的生命始于卵细胞和精子细胞的融合。孤雌生殖是一种仅从雌性配子中产生后代的方式,但由于基因组印记引起的问题而受到限制。

2022年3月7日,上海交通大学魏延昌团队在PNAS 在线发表题为“Viable offspring derived from single unfertilized mammalian oocytes”的研究论文,该研究报告了来自单个未受精卵母细胞的活哺乳动物后代,这是通过七个印记控制区域的靶向 DNA 甲基化重写来实现的。
无催化活性的 Cas9 (dCas9)-Dnmt3a 或 dCpf1-Tet1 信使 RNA (mRNA) 与靶向特定区域的单导向 RNA (sgRNA) 的卵母细胞共注射分别诱导目标区域的从头甲基化或去甲基化。在孤雌生殖激活后,这些编辑区域在早期植入前发育过程中显示出甲基化作为自然建立的区域的维持。将改良的孤雌胚胎移植到养母体内会导致发育显著延长,并最终产生可存活的足月后代。这些数据表明,可以通过多个关键印记控制区域的靶向表观遗传重写来实现孤雌生殖。

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在哺乳动物中,新的生命始于精子成功与卵细胞相遇。孤雌生殖是一种仅从未受精的卵母细胞产生后代的方法,由于基因组印记引起的问题,它在哺乳动物中受到限制。

尽管通过对特定印记区域的基因操作产生了用模拟父系基因组的非生长(ng)卵母细胞和完全生长的卵母细胞构建的双母小鼠, 使用来自新生小鼠的 ng 卵母细胞限制了该方法的应用。单性生殖后代,其中个体从单个未受精的卵母细胞发育而来,尚未在哺乳动物中报道。

父系和母系基因组之间的精细协调对于哺乳动物的发育至关重要。然而,这种协调在孤雌胚胎中被破坏,因为二倍体基因组的母体特异性印记的 2 倍建立。几个父系甲基化印记控制区 (ICR),包括 H19和 Gtl2 ICR,在调节胚胎发育所必需的基因中发挥作用。

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通过七个 ICR 的靶向甲基化重写产生孤雌生殖小鼠(图源自PNAS )

几种母体甲基化的 ICR,如 Igf2r、Snrpn、Kcnq1ot1、Nespas 和 Peg10  ICR,已被证明在胎儿和/或出生后生长发育的调节中起关键作用。此外,一些研究已经确定了几个对支持双母和双父胚胎的足月发育至关重要的印记区域。

在这项研究中,检查了这些区域的靶向表观遗传重塑是否可以改善孤雌发育。通过对七个 ICR 进行靶向甲基化编辑,该研究能够直接从单个未受精的小鼠卵母细胞中产生可存活的足月后代。


参考消息:

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2115248119


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