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Science | 组织的几何形状可以引导类器官的形成

上皮类器官是干细胞衍生的组织,可以近似真实器官的各个方面,因此它们具有作为基础研究和转化研究的强大工具的潜力。根据定义,它们是自组织的,但形成的结构通常是异质的且不可复制的,这限制了它们在实验室和临床中的使用。

2022年1月7日,瑞士洛桑联邦理工学院M. P. Lutolf团队在Science 在线发表题为“Tissue geometry drives deterministic organoid patterning”的研究论文,该研究描述了在空间和时间上控制类器官形成的方法,从而使随机过程更具确定性。
生物工程干细胞微环境用于指定肠道类器官的初始几何形状,进而控制它们的模式和隐窝形成。该研究利用培养物的可重复性和可预测性来确定上皮模式的潜在机制,这可能有助于加强体内肠道区域化。通过控制类器官培养,该研究展示了如何使用这些结构来回答标准、更多变的类器官模型无法解决的问题。

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干细胞衍生的类器官是体外组织和器官模拟物,有望成为人类发育和疾病的模型、药物发现平台以及修复患病和受损组织的材料,包括个性化治疗。尽管类器官显示出复杂的结构和功能,但生成的结构通常是可变的,方法缺乏可重复性。例如,肠道类器官的形成很大程度上是随机的,导致结构在多个方面与天然器官不同,例如隐窝样结构的位置和数量,以及整个类器官的形状、大小和细胞组成的变化。这种高可变性对基础和转化类器官研究提出了挑战。
尽管基于干细胞的类器官领域至少在十年前就已构想出来,并且类器官类型的范围不断扩大,但直到最近,研究人员才引入了控制类器官形成的方法研究人员使用微细加工和微流控技术来控制肠道类器官的宏观形状,最终实现了长寿命和灌注结构的建立。这种方法使用制造来形成隐窝-绒毛系统,而不是依赖于内在的形态发生程序,例如外翻和出芽,这些程序在体内驱动类器官的形成和肠道发育。
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通过光模式对类器官隐窝形成的时空控制(图源自Science 
然而,宏观类器官形状最终形成隐窝-绒毛系统的机制尚未阐明。在这项研究中,着手设计对肠道类器官对称性破坏和隐窝形成施加外部控制的策略,并使用所得模型阐明组织几何形状调节肠道形态发生的机制。
该研究开发了生物工程策略,通过水凝胶力学和水凝胶微加工的原位光图案化从外部控制肠道干细胞的自组织过程。该研究发现微环境力学的局部图案化和预定义的水凝胶微观形貌可用于构建具有受控初始大小和形状的类器官,并且研究人员能够预测和影响它们的发育过程,尤其是隐窝域的数量和位置。研究人员使用类器官发育的可预测性来确定上皮模式的潜在机制。
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通过工程微环境对类器官发育的外部控制(图源自Science 
研究数据表明,体内样组织几何形状可以通过在细胞堆积和形态上建立可重现的局部差异,来驱动刻板的上皮图案。这些细胞形状的差异导致 YAP 机械传感/转导和 Notch 信号的空间异质性,这反过来又分别通过定位 Paneth 细胞分化和抑制干细胞命运来指定“隐窝”和“绒毛”样结构域。因此,由组织几何形状决定的细胞形态的空间变化使通常的随机过程变得高度确定。
研究人员利用这些见解来构建类似于天然肠上皮的周期性隐窝绒毛结构的宏观类器官。这些结构采用仅由组织几何形状赋予的生理上准确的图案化和区域化,而没有外在施加的生化梯度。可预测和清晰描绘的绒毛区域以及对基底和腔表面的可及性,是能够研究肠道细胞脱落等病理生理过程的关键优势。
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具有类似体内组织结构的生物工程类器官(图源自Science 
总之,该研究提出了一种指导基于干细胞的器官发生的方法,该过程完全由“随机”自组织驱动。该研究还验证了长期存在但未充分探索的形态发生范例,其中组织的当前形状可以帮助图案化和指定组织的发育过程,从而确定组织的未来形状。在肠隐窝形成的情况下,出芽不仅可以跟随Paneth细胞的出现,而且还可以先于它。该研究的类器官培养物可用于回答现有类器官和动物模型无法解决的问题,它们可以将类器官技术转化为现实世界的应用。
参考消息:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaw9021


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