近日，来自中山大学中山医学院的项鹏团队在肺纤维化机制与治疗研究中取得突破性进展。成功解析了中间丝蛋白家族成员Nestin在肺纤维化进展中扮演的关键角色，阐明靶向干扰Nestin对多种肺纤维化模型的治疗作用，为肺纤维化治疗提供了潜在的治疗靶点。相关研究论文于2022年5月5日以Nestin promotes pulmonary fibrosis via facilitating recycling of TGF-β receptor I为题在European Respiratory Journal杂志上发表。

2018年以来，该研究团队在细胞骨架蛋白Nestin研究中取得一系列重要进展，系统揭示Nestin通过调控线粒体、核膜、氧化还原系统的结构与功能在细胞内环境稳态维持中扮演关键角色（Nat Commun. 2018, 2019）；证实在器官损伤修复过程中，组织原位Nestin+间质细胞的过度增殖会导致纤维化的发生（J Hepatol. 2021）。此次，研究团队进一步深入，对肺纤维化小鼠模型和IPF患者肺组织标本中Nestin进行检测，发现肺纤维化中Nestin表达均显著上调，且高表达Nestin的患者肺功能相对更差。为了揭示Nestin在肺纤维化中的作用及其分子机制，研究者们利用体内外模型，证实Nestin可通过调控Rab11的活性影响TGF-β Receptor I (TβRI) 受体回膜，过表达Nestin可促进TβRI循环激活TGF-β/Smad 信号通路；相反地，干扰Nestin后TβRI进入溶酶体降解增多，循环回膜比率明显减少，提示Nestin-Rab11-TGF-β信号通路在肺纤维化进程中发挥重要作用（图1）。

图1 Nestin促进TβRI循环回收进而激活TGF-β/Smad 信号通路

为了进一步探究Nestin作为肺纤维化治疗靶点的可行性，研究团队继续在博来霉素、胺碘酮或过表达TGF-β1诱导的小鼠肺纤维化模型、IPF患者来源的类器官模型上展开深入研究，发现通过腺相关病毒敲低Nestin表达可以显著减轻肺纤维化的严重程度，对多种肺纤维化模型均具有良好的治疗效果 (图2)。

图2 靶向敲低Nestin在肺纤维化模型上具有显著疗效

综上所述，该研究发现巢蛋白Nestin不仅参与细胞骨架形成和细胞形态维持，更是肺纤维化过程中肌成纤维细胞活化的关键调控分子。首次系统揭示了Nestin在肺纤维化发展中的生理功能与调控网络，为阐明IPF的发病机制、寻找IPF治疗的新靶点提供了有力的理论依据。

中山大学中山医学院项鹏教授和广州医科大学附属第一医院李时悦教授为本论文的通讯作者，中山大学附属第七医院汪建成特聘研究员、附属第一医院赖晓帆博士、中山医学院姚森誉博士研究生、陈海南博士研究生为该论文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1183/13993003.03721-2020