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STTT | 四川大学周陈晨/袁泉发现Klotho在下颌牙槽骨形成和修复过程中发挥促成骨和抗炎作用

颌面部骨缺损在临床上很常见。更清楚地了解指导颌面骨形成的调节网络将促进新的骨再生治疗方法的发展。成纤维细胞生长因子 (FGF) 信号通路对颌面骨的发育至关重要。Klotho是一种I型跨膜蛋白,是FGF受体复合物的重要组成部分。最近的研究报道了骨中存在 Klotho 表达。然而,Klotho 在颅骨发育和修复中的作用仍然未知。

2022年5月11日,四川大学周陈晨及袁泉共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=18)在线发表题为“Klotho in Osx+-mesenchymal progenitors exerts pro-osteogenic and anti-inflammatory effects during mandibular alveolar bone formation and repair”的研究论文,该研究使用遗传策略报告在 Osx 阳性间充质祖细胞中 Klotho 的缺失导致生理和病理条件下成骨显著减少。Klotho 缺陷型间充质祖细胞也在体外和体内抑制破骨细胞生成。
在炎症和创伤引起的骨质流失的情况下,该研究发现 Klotho 通过减弱 Rankl 表达对炎症诱导的 TNFR 信号传导发挥抑制作用。更重要的是,该研究首次证明 Klotho 存在于人类牙槽骨中,在正常和病理条件下均具有独特的表达模式。总之,该研究结果确定了在下颌牙槽骨形成和修复过程中,在 Osx+-间充质祖细胞中表达的 Klotho 控制成骨细胞分化和破骨细胞生成的机制。Klotho 介导的信号传导是牙槽骨重塑和再生的重要组成部分,它也可能是未来治疗的靶标。

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颌面骨具有重要的生理功能,例如形成面部框架、保护消化系统和呼吸系统,以及为邻近的软组织和牙齿结构提供支撑。颌面部骨缺损在临床实践中很常见。最常见的原因包括炎症、外伤、口腔癌和先天性出生缺陷。由于其独特的特征、面部骨骼的美学要求以及可能导致社会心理困扰的重大身体变化,因此骨缺损和再生的治疗一直具有挑战性。由于其独特的胚胎起源、骨形成和结构,颌面骨与大多数其他骨骼之间存在明显差异。因此,阐明颌面部骨骼发育和修复的机制对于创新治疗颌面部骨缺损的治疗策略至关重要。
成纤维细胞生长因子 (FGF) 信号通路对颌面骨发育至关重要。 FGF 受体中的人类基因突变已被确定为颅面骨骼生长和发育中多种异常的原因。Klotho (KL) 是一种 I 型跨膜蛋白,是 FGF 受体 1 (FGFR1) 复合物的重要组成部分。膜锚定 Klotho 的主要作用是作为成纤维细胞生长因子 23 (FGF23) 的共同受体,因为它增加了 FGFR1 与 FGF23 的结合能力。FGF23 是一种主要由骨细胞和成骨细胞分泌的激素,用于维持矿物质离子稳态。Klotho 主要在肾脏、甲状旁腺和脉络丛中表达。
最近的研究已经确定了骨中的 Klotho 转录物,这意味着 Klotho 在骨代谢中具有重要的局部调节功能。 Klotho-hypomorphic 小鼠骨量低,骨转换减少。然而,很难区分这种表型是由于 Klotho 在骨中的细胞自主功能缺陷还是由于高磷血症和维生素D过多症 引起的全身变化。 
另一项研究使用 Prx1Cre 有条件地消融间充质干细胞中的 Klotho。Prx1Cre;KLfl/fl 小鼠显示出与对照组相当的骨骼表型;但这些小鼠在尿毒症条件下不能增加骨骼中 FGF23 的表达。自从在骨细胞中发现 Klotho 以来,Komaba 等人证明骨细胞特异性 Klotho 消融导致骨形成显著增加,同时成骨细胞活性增强。这些小鼠模型骨骼表型的差异可能是由于 Klotho 在不同骨细胞群中的独特作用。
由于特定的胚胎谱系和发育模式,大部分颅面骨骼起源于神经嵴细胞,由膜内和软骨内骨化形成,而肢体骨骼是侧板中胚层细胞的产物,经历软骨内骨形成。因此,Klotho 的功能可能因骨骼区域而异。值得注意的是,患有与 Klotho 错义突变相关的肿瘤性钙质沉着症等遗传疾病的患者患有严重的颅面异常,这凸显了 Klotho 在颅面骨发育中的重要作用。然而,Klotho 在颌面部骨化以及颌面部骨丢失和修复的发病机制中的调节功能仍然未知。
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文章模式图(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy 
在这项研究中,生成了一种新的小鼠模型,其中靶向消融了 Osterix+ (Osx+)-间充质祖细胞中的 Klotho,以研究这些问题。 Osx+-祖细胞中 Klotho 的失活导致骨骼畸形,包括下颌牙槽骨形成减少和骨吸收减少。这导致发育过程中牙槽骨体积异常高。此外,该研究发现了间充质祖细胞表达的 Klotho 用于影响破骨细胞生成的调节机制。
该研究还发现,在应对牙槽骨丢失和创伤性损伤时,Klotho 在促进骨修复过程中的成骨方面具有关键作用,同时通过靶向肿瘤坏死因子信号传导和 Rankl 表达来抑制炎症诱导的骨吸收。此外,该研究首次报道了人类牙槽骨中 Klotho 的存在及其在健康和病理条件下的独特表达模式。
总之,该研究结果确定了在下颌牙槽骨形成和修复过程中,在 Osx+-间充质祖细胞中表达的 Klotho 控制成骨细胞分化和破骨细胞生成的机制。 Klotho 介导的信号传导是牙槽骨重塑和再生的重要组成部分,它也可能是未来治疗的靶标。

参考消息:
https://www.nature.com/articles/s41392-022-00957-5


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