2022年5月6日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校宋娟课题组博士后李亚东、罗艳佳等在Nature Neurosceince上发表了题为Hypothalamic modulation of adult hippocampal neurogenesis in mice confers activity-dependent regulation of memory and anxiety-like behavior的研究论文，在研究觉醒环路调控记忆提取方向取得新进展。

成年海马神经发生与学习记忆密切相关，可被特定的神经环路调控。然而，操控觉醒相关的神经环路能否调控神经发生？下丘脑后部核团supramammillary nucleus （SuM）投射海马齿状回（Dentate Gyrus，DG），调控运动、环境和社交novelty以及觉醒等行为。李亚东等人前期研究发现SuM直接调控存储空间记忆的DG颗粒细胞活性，促进空间记忆提取（eLife，2020）。由于SuM在DG同时释放调控神经发育的谷氨酸和GABA递质，研究人员推测SuM促进海马神经发生。使用3D重构的方法，研究人员证明了SuM神经元末梢和Nestin标记的神经干细胞（rNSCs）在形态学上的联系。离体电生理实验进一步表明，SuM神经元可以向rNSCs释放谷氨酸递质，兴奋rNSCs。由此提示：SuM神经元可能促进rNSCs分裂。研究人员通过谱系示踪的方法研究发现：在神经发生起始阶段，SuM神经元释放谷氨酸促进rNSCs分裂，产生新的rNSCs和神经前体细胞（Neural Progenitors，NP）；在NP向未成熟神经元发育阶段，SuM通过释放GABA促进其分化，增加未成熟神经元数量、促进树突发育；在未成熟神经元发育至成熟神经元阶段，SuM通过同时释放谷氨酸和GABA，促进未成熟神经元存活为成熟神经元，同时增加dendritic spine的数量。以上结果表明SuM作用于神经发育不同阶段，促进海马神经发生，得到更多更好的融合到海马神经网络的新生神经元。

这些增加的新生神经元是否具备提高学习记忆能力呢？研究人员使用化学遗传学法操控通过光遗传刺激SuM得到新生神经元，实现了在同一动物上时空特异地操控不同神经元的活性。实验结果显示，激活经过SuM环路修饰的新生神经元可以进一步促进记忆提取。最后，通过光纤钙信号和在体spike记录等方法证明，SuM参与新环境和运动等促进神经发生的过程；而SuM毁损则会对抗这一效应，由此证明SuM调控神经发育这一过程是生理性存在的 （Nature Neuroscience，2022；图1）。

该研究首次报道经过激活觉醒环路修饰的新生神经元，可以进一步促进记忆提取，其创新性体现在：1、发现单一神经环路，通过调控神经发育的全部过程，就足以增加健康的新生神经元（以往环路研究只关注神经发育某一个阶段）；2、提出了新生神经元活性依赖地调控记忆提取的重要观点。在生理状态下，新生神经元活性相对于数量对调控海马功能更重要。该研究的重要意义在于，提出了通过提高觉醒水平，促进海马神经发生，改善认知能力的新策略。通过丰富环境、运动等提高觉醒的方法均可能通达到提高认知的目的。更为重要的是，该策略可以用于干预阿尔兹海默病早期由神经元丢失引起的的认知障碍。

李亚东和罗艳佳博士为论文共同第一作者，宋娟为唯一通讯作者。该研究得到复旦大学黄志力课题组在体Spike记录技术支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-022-01065-x