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Cell Metabolism | 潘景轩/靳艳丽发现重新编程甘氨酸代谢可以选择性根除慢性粒细胞白血病中的白血病干细胞

癌症干细胞样细胞 (CSC) 是一种罕见的癌细胞亚群,分布在肿瘤微环境中,被认为是癌症发生、抵抗和复发的根本原因。选择性消除 CSCs,可能会为某些类型的癌症提供潜在的治疗方法。蛋白质精氨酸甲基转移酶 (PRMT) 家族的各种成员在白血病进展中的作用,这些成员参与表观遗传调控。

2022年5月3日,中山大学潘景轩及暨南大学靳艳丽共同通讯(暨南大学为第一单位)在Cell Metabolism 在线发表题为“Loss of PRMT7 reprograms glycine metabolism to selectively eradicate leukemia stem cells in CML”的研究论文,该研究探讨了 PRMT7 在维持慢性粒细胞白血病 (CML) 中的白血病干细胞 (LSC) 中的作用,因为它在 PRMT 家族中具有独特的功能。 

Prmt7 的遗传缺失以及 PRMT7 小分子特异性抑制剂的开发和测试表明,在 CML 小鼠模型和人类原代 CML CD34+ 细胞中,靶向 PRMT7 可延缓白血病发展并损害 LSC 的自我更新,而不影响正常造血。从机制上讲,PRMT7 的缺失导致甘氨酸脱羧酶的表达减少,导致甘氨酸代谢重新编程以产生甲基乙二醛,这对 LSC 有害。总之,这些发现将组蛋白精氨酸甲基化与甘氨酸代谢联系起来,同时表明 PRMT7 作为根除 CML 中 LSCs 的潜在治疗靶点。

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癌症干细胞样细胞 (CSC) 是一种罕见的癌细胞亚群,分布在肿瘤微环境中,被认为是癌症发生、抵抗和复发的根本原因。选择性消除 CSCs,可能会为某些类型的癌症提供潜在的治疗方法。慢性髓性白血病 (CML) 中的白血病干细胞 (LSC) 典型地源自造血干细胞 (HSC) 的转化,其由BCR-ABL 融合癌基因启动。因此,CML 可能代表了研究 CSC 生物学的简化和常规范式。
BCR-ABL 的编码产物是一种酪氨酸激酶,它可以使底物磷酸化,从而有效地将 HSCs 转化为 LSCs。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 甲磺酸伊马替尼的开发彻底改变了 CML 患者的治疗方法,并大大提高了他们的生存率和生活质量。如果给予第二代或第三代口服 TKI(例如,尼罗替尼、达沙替尼和波纳替尼),BCR-ABL 点突变(例如 G250E、Q252H、Y253H、E255K/V 和 T315I)的 CML 个体对伊马替尼耐药(22% 至 55% 的耐药病例)仍可实现长期缓解。然而,TKI 不能治愈 CML,因为它们不能消除疾病的根本原因(即 BCR-ABL)。此外,由于涉及复杂的机制,包括 LSC 的持续存在,死亡风险仍然存在。
LSCs 具有 CSCs 的典型特征(例如,自我更新、有限分化和静止),因此可以诱导对 TKIs 的抗性和随后的 CML 复发。已经努力阐明 LSC 干性调节器的作用机制。例如,已经证明 LSC 受存活调节剂(例如,BCL-2 和 MCL-1)、HSC 发育相关调节剂(例如,Wnt/β-连环蛋白和 Hedgehog 信号通路)、代谢调节剂(例如, BCAT1 和 ALOX5)、转录因子(TF;例如 c-Myc 和 p53)和表观遗传催化酶(例如蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 [PRMT5]、zeste 同源物 2 和 sirtuin 1) 的增强子。
干性本质上由 TF 调节,其中大部分是作用于精氨酸或赖氨酸残基的基于蛋白质的表观遗传的下游分子。PRMT 催化组蛋白尾部或其他底物蛋白的精氨酸残基的单甲基化和不对称或对称二甲基化。PRMT5 通过激活 Wnt/β-catenin 通路促进 CML LSCs 的存活和自我更新。此外,PRMT4 是混合谱系白血病 (MLL)-AF9 驱动的急性髓细胞白血病的启动所必需的。因此,PRMT 家族成员有望成为 LSC 内推定的治疗靶点。然而,PRMT7 在维持 LSC 中的关键作用尚不清楚。
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文章模式图(图源自Cell Metabolism )
只有 PRMT7 可以催化单甲基精氨酸,可能赋予 PRMT7 在 LSCs 中相对于 PRMT 家族其他成员的某些功能独特性。PRMT7 促进乳腺癌和肾细胞癌的上皮间质转化和肿瘤发生。在这里,假设 PRMT7 调节 LSC 的维持。
该研究使用遗传和药理学方法验证了这一假设,包括开发和测试 PRMT7 的特异性小分子抑制剂 JS1310。体内和体外实验结果表明,PRMT7 的缺失消除了 LSC,而不影响正常的 HSC。从机制上讲,PRMT7 对甘氨酸代谢进行了重新编程,以调节决定 LSC 命运的途径开关。研究结果表明,蛋白质精氨酸甲基化在维持 CSC 中调节甘氨酸代谢,并且 PRMT7 可能代表一个有价值的治疗靶点,用于根除 CML 中的 LSC,同时避免健康 HSC 的命运。

参考消息:
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00131-0#%20


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