原文题目：Local connectivity and synaptic dynamics in mouse and human neocortex

通讯作者：TIM JARSKY HTTPS://ORCID.ORG/0000-0002-4399-539X

第一单位：美国华盛顿州西雅图艾伦脑科学研究所

DOI：10.1126/science.abj5861

哺乳动物的新皮质被认为是最高认知能力的计算基础，特别是模拟周围世界和预测行为影响的能力。皮层结构的许多方面在大脑区域中重复并且在物种之间保持不变，这表明了一种通用的认知方法。在这种重复结构中，神经元根据其细胞类型特异性偏差影响突触连接的形成。这导致了一个刻板的网络架构，其中突触属性和连接性受到细胞类型的强烈影响。

细胞类型之间的突触以高度随机的方式传递信息，并且取决于先前的活动历史。突触的动态特性也强烈依赖于突触前和突触后细胞类型，这表明在皮质功能中起重要作用。这提供了计算多样性的主要来源，这在神经科学建模研究以及现代机器学习架构中通常不存在。

神经元大致分为兴奋性和抑制性类别，每个类别都可以分为更具体的亚类。例如，皮质抑制神经元通常分为 Pvalb、Sst 和 Vip 亚类，并广泛分布在皮质层中。相比之下，大多数兴奋性细胞亚类占据整个皮质层的较窄区域。

通过在 28 条鼠标线中探测超过 20,000 个可能的连接，作者已经探索了鼠标视觉皮层中大部分子类特定的层内连接。此外，作者使用类似的方法对人类皮层中的连接进行了比较。过去接近这个规模的调查主要关注连接性和连接强度；作者的研究提供的一个重大进展是在转基因鉴定的细胞亚类和物种的背景下，每个连接的表征和分析的深度。

图 1：突触生理学管道

提出的连接标准化模型

两个神经元局部连接的可能性取决于多种因素，例如细胞类型、皮质区域、物种和动物年龄。一个长期的目标是确定本地电路架构的管理原则。很难在不同研究之间进行直接比较，因为观察到的连接率取决于几个实验细节，这些细节通常没有得到充分报告或控制。理想情况下，研究人员想要一种描述连通性的方法，该方法允许在实验之间进行更直接的比较，而不管它们的方法差异如何。为了便于在作者自己的数据中进行连接子类之间的这种比较，作者开发了一种对连接概率进行建模的程序，因为它与体间距离、轴突截断、细胞深度和信号检测能力有关。有了这个模型，作者可以用对实验偏差相对稳健的置信区间来估计无偏连接概率。原则上，这种方法足够灵活，可以在该领域的其他地方复制，它的采用将大大提高作者比较和复制研究结果的能力。

图 3：突触强度和动力学

小鼠层内电路中的保守和规范元素

由于许多先前的研究已经调查了皮层回路，因此出现了一幅描述兴奋性和抑制性亚类及其功能相关性之间关系的图片。这张图片的细节在描述之间有所不同，但一些关键元素始终如一地出现，尤其是在系统和理论神经科学文献中。Pvalb 中间神经元强烈抑制附近的锥体细胞和其他 Pvalb 细胞，Sst 中间神经元广泛抑制附近的细胞但避开其他 Sst 细胞，Vip 细胞选择性地抑制 Sst 细胞并接收反馈激发，形成去抑制回路。作者证实，这些基序中的每一个在层内皮质回路的各层中都很突出。

其他电路元件在作者的数据中同样突出，但在文献中却很少被承认。最近的许多研究都集中在 Vip→Sst 去抑制回路的重要性上。然而，在相反的方向上，从 Sst 到 Vip 的连接在作者的数据集中具有最高的连接概率、最大的 IPSP 幅度和最强的促进作用。尽管之前已经描述了 Sst→Vip 连接，但考虑到去抑制电路，它们经常被忽略。作者观察到的突触特征表明对立的 Vip→Sst 去抑制途径具有重要的功能分支。

Sst 和 Vip 细胞经常被描述为缺乏循环连接，尽管有一些相反的证据。作者确认 Sst 和 Vip 在所有层的连接中确实具有预期的偏差（Sst 细胞倾向于避免接触其他 Sst 细胞，而 Vip 细胞更喜欢接触 Sst 细胞）。然而，作者还发现两个中间神经元群体内的稀疏、反复连接大约等于兴奋性群体中的反复连接。此外，来自 Sst 和 Vip 的连接强度没有遵循相同的偏好，在连接到首选子类和非首选子类时具有大致相等的强度。鉴于它们的经层轴突投影模式，这些子类中的循环连接可能更常见于跨层边界。

皮质电路的层流变化

先前对 L2/ 3和 L5 进行采样的研究指出了两层之间的许多相似之处。虽然确认了一组描述层内电路的一致连接规则，但作者还发现了这些规则的变化，可以支持不同模式的皮层功能。层内电路的差异可能导致感受特性或视觉介导行为 的层状差异。

第 2/3 层在锥体细胞和抑制细胞之间有很强的相互联系。在深层，这些连接要么不存在，要么大大减少，Vip 细胞的相对稀疏性，特别是在深层，应该会进一步增强这些差异。对局部锥体细胞的直接 Vip 抑制使 Vip→Sst 去抑制途径的普遍观点进一步复杂化，例如，允许来自更高皮质区域的反馈抑制的可能性。同样，Vip 细胞的局部兴奋性输入可能是 2/3 层前馈去抑制的来源。

第 5 层兴奋性亚类的视觉反应和远距离投射不同，表明电路中的不同功能角色 。因此，作者看到 L5 ET 和 IT 神经元的层内连接存在差异。与 IT 细胞相比，ET 锥体细胞通常具有更高的连接性，接受更多的局部激发和抑制。作者证实，与 IT 细胞相比，L5 ET 细胞之间的循环连接率要高得多，并且还发现这两个亚类之间的连接是从 IT→ET 的单向连接。如先前在大鼠额叶皮层中观察到的，第 5 层 ET 细胞也更频繁地受到 Sst 细胞的抑制。

连通性的层流差异是否表明子类内的细胞类型分裂？最近的两项研究调查了初级视觉皮层和运动皮层中抑制性神经元的形态学、电生理学和转录组学 (MET) 特征之间的对应关系。在视觉皮层中，不同的 MET 类型具有不同的局部轴突神经支配模式和树突形态，这表明它们的连接性会有所不同。MET 类型也表现出层定位，因此作者观察到的作为层函数的一些连通性差异可能反映了不同 MET 类型之间的连通性差异。

图4：突触动力学

皮层电路的动态灵活性

大多数皮质突触生理学研究描述了处于静止状态的电路。然而，体内持续的活动可以以细胞类型依赖的方式暂时抑制或促进突触。实际上，皮层回路会根据最近的活动历史随时修改，因此将皮层概念化为单个静态回路图可能会产生误导。尽管 STP 在单个突触中是可变的，但皮质回路的许多子类元素对促进或抑制有明显的偏好。这些模式表明了在不同网络模式之间动态切换的能力，其中层内活动从活动开始时抑制锥体和 Pvalb 细胞之间的相互作用转变为在持续活动期间促进锥体、Sst 和 Vip 细胞之间的相互作用。最终，体内活动模式决定了每种细胞类型中 STP 的程度，而功能效应尚未确定。

与抑制性细胞相比，兴奋性细胞接受较弱的局部激发

作者之前的研究在所有层中观察到低复发性兴奋性连接率。作者现在发现，反复出现的兴奋性连接具有一组特征，这些特征将它们与抑制细胞的兴奋性输入区分开来，并且似乎限制了它们对兴奋性的贡献。除了稀疏之外，它们相对较弱，随着活动而变弱，并且 PSP 上升时间较慢。缓慢的 PSP 上升时间通过提高 AP 阈值来限制兴奋性。缓慢的上升时间归因于 PSP 在形成 EE 连接的多个突触上的同步性较低。与在所有层中观察到的 EI 连接的相对较高的层内连接率不同，复发性兴奋性连接通常较低，并且在人类 L4 和小鼠 L6 的 CT 细胞中几乎不存在。

图 6：连接属性的降维揭示了连接属性和细胞类型之间的关系

人类单向突触抑制

作者观察到人类皮层中确认的多刺锥体细胞之间的非突触抑制是单向的，起源于 L2 并靶向其他 L2 或 L3 锥体细胞。作者在小鼠记录中没有看到非突触抑制，这可能是由于作者和其他人在人类联系中观察到的更强的激发，特别是在抑制细胞上。非突触抑制通常由插入的 Sst 细胞介导因为这些细胞的峰值阈值较低，并且会接收来自兴奋性细胞的促进输入。Sst 介导的双突触抑制的潜伏期通常很长（>100 毫秒），但作者看到双突触 IPSP 的潜伏期要短得多（3 到 6 毫秒）。这表明非突触抑制是由中间快速尖峰 Pvalb 细胞驱动的，该细胞已在人类中观察到，并且可以通过非常大的兴奋性事件来募集。

图 7：层内电路图

连接类型的可变性不同

研究人员使用了一种新的随机囊泡释放模型和 STP 来估计最能描述每个连接的参数。从这一分析中得出了一些指导原则。皮层连接类型可以组织成二维特征空间，突触强度和可变性形成两个正交梯度。兴奋性连接根据其突触后亚类沿可变性轴分组：这些连接在连接到兴奋性细胞时具有较低的可变性，在 Pvalb 细胞上具有较高的可变性，在 Sst 细胞上具有最高的可变性。相比之下，抑制性连接更自然地基于它们的突触前子类进行划分。该分区再次基于可变性分离连接，Pvalb 连接的总体可变性低于其他抑制类型。在大多数情况下，变异性与 STP 相关，最高变异性连接更有可能促进。从这些关系派生的规则类似于前面描述的规则。然而，作者发现突触变异性比 STP 或强度更能预测细胞亚类，特别是对于兴奋性连接。

突触变异性被认为是通过代谢昂贵的胞吐作用发出信号的不良后果。最近，依赖随机性的机器学习的进步支持了突触可变性可能提供计算优势的可能性，例如学习期间的正则化机制。如果是这样的话，那么变异性可能受到细胞类型的调节，并且这些关系是皮质功能的关键特征，这进一步合理化。事实上，作者对突触变异性的测量以一种在很大程度上但不完全与 STP 指标一致的模式强烈分化了细胞类型，这表明细胞类型特异性调节变异性的可能性。更广泛地说，对作者的随机释放模型的分析表明，突触强度和变异性构成了描述突触行为的两个最重要的参数。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj5861