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Science | 揭示新型恶性细胞监控系统——细胞极化操控受体配体可及性

来自加州大学伯克利分校的David Bilder团队在Science 上发表题为Epithelial monitoring through ligand-receptor segregation ensures malignant cell elimination 的文章。本文研究发现细胞极化缺失后,与受体分离的TNF会有机会结合到TNFR,诱导细胞凋亡,从而消除恶性细胞,实现上皮细胞监视。


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作者首先将缺乏极性的细胞与表达Egr-Venus的脂肪体共培养。EgrV分泌到培养基中,可以特异性的消除极性缺陷细胞。而敲除Grnd则会抑制缺陷细胞的去除,导致细胞过度生长。作者分析发现机械损伤也会激活JNK信号,伤口部位以Grnd依赖的方式结合分泌出来的Egr。这些数据表明Egr-Grnd结合与消除恶性细胞和物理损伤有点,而这两者都会破坏上皮完整性。作者进一步分析发现循环中的Egr对于Grnd-JNK信号传导以对上皮破坏作出响应时必不可少的。


以上结论让作者开始分析配体和受体的定位对于表型的影响。脂肪体分泌的Egr进入循环液中,可以到达成虫盘的基底外侧表面。但是在稳态时,Grnd位于顶端极化部位。共培养实验表明EgrV仅在基底部发生结合,这表明二者的结合受位置限制。作者用葡聚糖检测通透性发现葡聚糖不能跨过上皮细胞,但是在伤口出现时可以。这表明TNF配体及其受体通常被上皮屏障隔离。作者检测了在消除细胞过程中Grnd的定位,分析发现其定位在去极化的基底外侧部,而其与EgrV的结合发生在基底部。抑制JNK会阻止细胞凋亡,但是却不能改变Grnd的定位。在伤口处,二者的结合主要发生在基底部。这表明去极化可以促使二者结合激活JNK,从而促进细胞去除和伤口愈合。并且作者发现细胞竞争与相邻细胞类型并没有明显相关性。这一机制也会用来杀死极化缺失的细胞,并通过JNK来限制其在非竞争环境中的生长。所有上皮细胞都需要监视其完整性,当出现危险行为时要加以调控。大多数肿瘤出现在上皮组织中。作者表示当肿瘤细胞出现时,它们的细胞极性改变会导致TNFR在基底定位,配体可以结合到TNFR,从而触发凋亡信号。


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本文描述的这一机制是上皮完整性与组织稳态相互作用的独特途径。作者提出TNF-TNFR作为维持上皮完整性的体内传感系统,其识别极性变化的机制模式是发挥作用的关键。


原文链接:

http://doi.org/10.1126/science.abl4213


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