N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰在肾脏疾病中的作用在很大程度上是未知的。
2022年4月13日，安徽医科大学孟晓明及吴永贵共同通讯在Science Translational Medicine（IF=18）在线发表题为“Inhibition of METTL3 attenuates renal injury and inflammation by alleviating TAB3 m6A modifications via IGF2BP2-dependent mechanisms”的研究论文，该研究描述了 N6-腺苷-甲基转移酶样 3 (METTL3) 的作用，其在不同急性肾损伤 (AKI) 模型以及人体活检和培养的肾小管上皮细胞 (TECs) 中的肾小管中表达升高。METTL3 沉默缓解了 TECs 中肾脏炎症和程序性细胞死亡，以响应肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、顺铂和脂多糖 (LPS) 的刺激，而 METTL3 过表达具有相反的效果。
从小鼠肾脏中条件性敲除 METTL3 可减轻顺铂和缺血/再灌注 (I/R) 诱导的肾功能障碍、损伤和炎症。此外，通过 m6A 甲基化 RNA 免疫沉淀测序和 RNA 测序，TAB3 [TGF-β 活化激酶 1 (MAP3K7) 结合蛋白 3] 被鉴定为 METTL3 的靶标。TAB3 的稳定性通过 IGF2BP2（胰岛素样生长因子 2 结合蛋白 2）与其 m6A 修饰的终止密码子区域的结合而增加。然后在体外和体内探索 TAB3 的促炎作用。腺相关病毒 9 (AAV9) 介导的 METTL3 沉默减轻了顺铂和 LPS 诱导的 AKI 小鼠模型中的肾损伤和炎症。
该研究进一步将 Cpd-564 鉴定为一种 METTL3 抑制剂，与先前鉴定的 METTL3 抑制剂 S-腺苷-L-同型半胱氨酸相比，它对顺铂和缺血/再灌注诱导的肾损伤和炎症具有更好的保护作用。总的来说，METTL3 促进了 TAB3 的 m6A 修饰，并通过 IGF2BP2 依赖性机制增强了其稳定性。METTL3 的遗传和药理学抑制均能减轻肾损伤和炎症，这表明 METTL3/TAB3 轴是治疗 AKI 的潜在靶点。
表观遗传修饰在许多疾病的发生发展中发挥着重要作用。N6-甲基腺苷 (m6A) 是最常见和最丰富的 RNA 修饰之一。越来越多的证据表明，m6A RNA 修饰是一个动态且可逆的事件。甲基转移酶（m6A writers），包括 METTL3、METTL14 和 WTAP，以及去甲基化酶（m6A 擦除器），包括FTO和 ALKBH5，有助于沉积和去除这种修饰。 m6A 修饰可以调节 mRNA 的剪接、翻译和衰变速率，从而影响生物过程，包括细胞分化、胚胎发育和应激反应。尽管最近的一项研究确定了蛋氨酸-METTL3-m6A 轴在多囊肾病中的病理作用，但 m6A 修饰在肾病中的作用在很大程度上是未知的。急性肾损伤 (AKI) 定义为肾功能突然下降，其特征是不受控制的炎症和程序性细胞死亡。目前缺乏针对 AKI 的特异性和有效的治疗方法。在之前的一项研究中，FTO 的 DNA 甲基化诱导了PPAR-α 中腺苷的 m6A 甲基化，从而增加了酒精引起的肾损伤。最近的一项研究还表明，METTL3 在缺血/再灌注 (I/R) 诱导的 AKI 模型中被诱导。然而，尚未进行 METTL3 在体内的功能验证和潜在机制的分析。通过 MeRIP-seq 和 RNA-seq 识别 METTL3 靶标（图源自Science Translational Medicine ）
该研究描述了 N6-腺苷-甲基转移酶样 3 (METTL3) 的作用，其在不同急性肾损伤 (AKI) 模型以及人体活检和培养的肾小管上皮细胞 (TECs) 中的肾小管中表达升高。 METTL3 沉默缓解了 TECs 中肾脏炎症和程序性细胞死亡，以响应肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、顺铂和脂多糖 (LPS) 的刺激，而 METTL3 过表达具有相反的效果。从小鼠肾脏中条件性敲除 METTL3 可减轻顺铂和缺血/再灌注 (I/R) 诱导的肾功能障碍、损伤和炎症。此外，通过 m6A 甲基化 RNA 免疫沉淀测序和 RNA 测序，TAB3 [TGF-β 活化激酶 1 (MAP3K7) 结合蛋白 3] 被鉴定为 METTL3 的靶标。TAB3 的稳定性通过 IGF2BP2（胰岛素样生长因子 2 结合蛋白 2）与其 m6A 修饰的终止密码子区域的结合而增加。然后在体外和体内探索 TAB3 的促炎作用。腺相关病毒 9 (AAV9) 介导的 METTL3 沉默减轻了顺铂和 LPS 诱导的 AKI 小鼠模型中的肾损伤和炎症。该研究进一步将 Cpd-564 鉴定为一种 METTL3 抑制剂，与先前鉴定的 METTL3 抑制剂 S-腺苷-L-同型半胱氨酸相比，它对顺铂和缺血/再灌注诱导的肾损伤和炎症具有更好的保护作用。总的来说，METTL3 促进了 TAB3 的 m6A 修饰，并通过 IGF2BP2 依赖性机制增强了其稳定性。METTL3 的遗传和药理学抑制均能减轻肾损伤和炎症，这表明 METTL3/TAB3 轴是治疗 AKI 的潜在靶点。https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abk2709
