癌细胞通过RNA m6A修饰的动态调节对各种应激条件做出反应。阿霉素是一种广泛使用的化疗药物，会导致DNA损伤。了解癌细胞是否通过RNA m6A修饰来调节DNA损伤反应和阿霉素敏感性是一件有趣的事情。
2022年3月9日，空军军医大学张健，凌瑞及军事科学院军事医学研究院周文霞共同通讯在Molecular Therapy（IF=11）在线发表了题为“PRMT5 regulatesRNA m6A demethylation for doxorubicin sensitivity in breast cancer” 的研究论文，该研究发现阿霉素治疗以剂量和时间依赖的方式显著诱导乳腺癌细胞中RNA m6A甲基化。然而，蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)通过促进RNA去甲基酶ALKB同源5(ALKBH5)的核易位而抑制了阿霉素处理下的RNA m6A修饰，此前人们认为ALKBH5仅定位于细胞核。然后，ALKBH5消除了BRCA1的m6A甲基化以稳定mRNA，并进一步增强了DNA修复能力，以降低乳腺癌细胞中阿霉素的疗效。
该研究确定了批准的药物他达拉非是一种新型的PRMT5抑制剂，可以减少RNAm6A甲基化，并增加乳腺癌对阿霉素的敏感性。总之，该研究证实用他达拉非靶向PRMT5的策略，是通过调节RNA甲基化提高乳腺癌对阿霉素敏感性的一种有前景的方法。
m6A甲基化修饰在大约25%的RNA转录本中含量丰富，参与了RNA剪接、易位和稳定性的调节。RNA m6A甲基化受甲基转移酶复合体(METTL3、METTL14和辅因子WTAP)和去甲基酶( FTO和ALKBH5)可逆调节。癌细胞必须面对和适应不同的应激条件，如DNA损伤、低氧和低营养水平。特别是在癌症治疗方案中，癌细胞对各种化疗应激的反应将决定它们的生存或死亡命运，甚至进一步的耐药性和进展。据报道，RNA m6A修饰参与了紫外线辐射诱导的短期DNA损伤反应。此外，最近的研究发现，在具有持续分化信号的结直肠癌细胞中，m6A甲基化减少。因此，进一步阐明癌细胞通过调节RNA m6A修饰来响应化疗压力的机制将有助于确定癌症治疗的新靶点。蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)在多种类型的癌症中高度表达，在癌细胞增殖和维持干细胞特性方面发挥重要作用。据报道，PRMT5调节同源重组(HR)和DNA修复。以前的研究发现，PRMT5降低了乳腺癌细胞对阿霉素的反应。由于阿霉素作为一种化疗药物，通过诱导严重的基因毒性应激和DNA损伤来发挥作用，该研究假设PRMT5通过增加DNA损伤修复(DDR)能力来降低癌细胞对阿霉素的反应。PRMT5调控ALKBH5转位入核增强乳腺癌阿霉素耐药性（图片源自Molecular Therapy ）该研究发现阿霉素治疗明显诱导了乳腺癌细胞和肿瘤组织中的RNA m6A甲基化。然而，PRMT5通过促进ALKBH5与伴侣ALKB同系物7(ALKBH7)的核易位，抑制了阿霉素诱导的RNA m6A甲基化。ALKBH5消除了BRCA1mRNA的m6A甲基化，维持了BRCA1的稳定性和功能，从而降低了细胞对阿霉素的敏感性。此外，通过无偏倚的药物筛选，该研究确定他达拉非是一种新型的PRMT5靶向抑制剂，可以与阿霉素产生协同作用来抑制乳腺癌的生长。总之，该研究证实用他达拉非靶向PRMT5的策略，是通过调节RNA甲基化提高乳腺癌对阿霉素敏感性的一种有前景的方法。https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.03.003
