急性淋巴细胞白血病（ALL）是所有儿童癌症中最常见的一种。随着几十年来治疗方法的进步，儿童急淋的总体治愈率可到达90%。但仍有一些亚型预后不佳，特别是一岁以前发病的婴儿B细胞急淋，死亡率超过50%。在婴儿B细胞急淋中，70%~80%的患儿携带KMT2A基因的重排。相比只携带另一种基因重排的患儿，携带KMT2A基因重排的患儿预后明显不佳。作为一种组蛋白甲基转移酶，KMT2A对基因表达调控和细胞分化都有重要作用。
2022年3月14日，来自英国的三个团队在Nature Medicine 杂志在线发表了题为 Single-cell transcriptomics reveals a distinct developmental state of KMT2A-rearranged infant B-cell acute lymphoblastic leukemia 的研究。团队分析了传统转录组和单细胞转录组，发现携带KMT2A基因重排的婴儿B细胞急淋，有大量细胞在基因表达层面类似胚胎期的早期前体淋巴细胞（ELP），可能是导致此种基因突变难以治疗、预后差的原因，并提出了潜在的治疗靶点。这项研究是高危婴儿白血病的重要进展，并为今后改善这一难治型癌症提供了启示。
研究人员首先分析了圣裘德儿童医院和TARGET项目中一共1600余个样本的传统转录组数据。这些样本涵盖了儿童急淋和急非淋的一共28种亚型。通过将每个疾病样本和健康骨髓样本对比并进行去卷积分析，得到每个样本最突出的细胞类型特征。由于儿童白血病，特别是婴儿期白血病，被认为可能在胎儿期就已经开始发展，因而研究人员将多种胎儿血细胞也列为参考进行对比。
传统转录组数据分析得到了意料之中的结果，即在急非淋样本中检测到髓细胞的特征，在T细胞急淋中检测到T细胞的特征，在B细胞ALL中看到多个分化阶段的B细胞特征。最重要的是，在携带KMT2A基因重排的婴儿B细胞急淋样本中，看到了胚胎期的早期前体淋巴细胞（ELP）的特征。其中，携带有KMT2A-AFF1融合基因的样本，有最强的ELP细胞信号，这也是最常见的一种KMT2A基因重排。
圣裘德儿童医院和TARGET项目的1600余例儿童急淋及急非淋的细胞特征
为确认及进一步研究在传统转录组的发现，研究人员进行了单细胞转录组分析，样本包含6位在携带KMT2A基因重排的婴儿B细胞急淋患儿，并包含患儿1在治疗第8天（对治疗有应答）、患儿2在治疗第8天（对治疗无应答）、患儿3复发期的样本，另外有4例携带其他类型基因突变的婴儿B细胞急淋患儿样本作为对照。利用一种基于逻辑回归的细胞对照方式，研究人员直接将肿瘤样本中的每一个细胞与人类胎儿骨髓细胞类型进行对比，寻找其最接近的正常细胞类型。
研究人员发现，携带KMT2A基因重排的婴儿B细胞急淋患儿，初诊样本、复发样本和对治疗无应答的样本，有最多类似ELP的细胞。对治疗应答良好的样本中，几乎没有类似ELP的细胞。携带其他基因突变的患儿，非ELP的细胞占大多数。
婴儿B细胞急淋中，携带KMT2A基因重排的患儿（1~6）和携带其他基因突变的患儿（7~10）其主要细胞类型有明显区别
携带不同基因变异的婴儿B细胞急淋患儿中，各种细胞类型的占比及相似度
一个重要的问题是，这些类似ELP的细胞，是在哪个阶段发生演化而来的。研究人员找到一个罕见病例，患儿携带KMT2A重排，初发急淋，数年后发生急非淋。在这个病例中，患儿急淋样本有大量的ELP信号，而急非淋样本则没有。对其急淋期、急非淋期及缓解期的全基因组测序显示，这个患儿在胚胎极早期就已经发生了基因突变，自此正常血细胞和癌细胞各自发展。而在发生KMT2A重排后，两种癌细胞分开发展成独立的白血病事件。因此，虽然是同一个病人，但急淋和急非淋样本在基因突变谱和表型上均有不同。
先发急淋、后发急非淋的患儿的基因突变时间线
接下来，为了寻找可能的治疗靶点，研究人员取传统转录组和单细胞转录组的数据，直接对比白血病细胞和ELP的转录情况。通过差异表达分析，研究人员找到在两种对比中均出现差异表达的基因，称为癌症核心转录组。
白血病细胞相比正常ELP，最大的不同在于其同时有淋巴细胞和髓细胞的特征。经过进一步组合分析，研究人员得到若干抗原组合（SEMA4A+CD72, FLT3+CD72, LILRB1+CD72），在大部分携带KMT2A基因重排的婴儿B细胞急淋细胞中有表达。针对这些抗原的组合靶向药物，将很可能推进对此类婴儿急淋的治疗。
携带KMT2A基因重排的婴儿B细胞急淋代表性的基因组合和潜在靶点
在本文中，研究人员为研究高危的携带KMT2A基因重排的婴儿B细胞急淋，对多种白血病类型的传统转录组和单细胞转录组进行分析，对比健康的胚胎期及儿童期的正常血细胞，发现此种婴儿急淋中有大量细胞类似胚胎期的早期前体淋巴细胞（ELP）。研究人员进一步通过差异表达分析，提炼出几组特异且有代表性的基因组合，为潜在的治疗靶点，有望在将来大大提高这种高危亚型的预后。
