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Science|人类免疫系统促进细胞焦亡的gasdermin蛋白家族竟起源于细菌

在一项新的研究中,来自美国丹娜法伯癌症研究院和以色列魏茨曼科学研究所的研究人员发现人类的免疫系统具有惊人的复杂性、微妙性和精密性,它包括一个有10亿年历史的细菌用来保护自己免受病毒侵袭的蛋白家族。相关研究结果发表在2022年1月14日的Science期刊上,论文标题为“Bacterial gasdermins reveal an ancient mechanism of cell death”。

这些发现是越来越多证据中的最新证据,表明我们的免疫系统的组成部分——地球上存在的先进的疾病防御系统很早就在古代生命形式中进化。这项新的研究表明免疫系统吸收了已经存在的组分,并在漫长的进化过程中,以新的方式将它们用于满足像人类这样复杂的生物的需求。

论文共同通讯作者、丹娜法伯癌症研究院的Philip Kranzusch博士说,“世界各地的科学家们已经做了大量的研究工作来了解人类免疫系统的功能。人类免疫的关键部分在细菌中是共享的,这一发现为这个领域的研究提供了一个新的蓝图。”

这项新的研究着重关注的这类蛋白称为gasdermin。当细胞遭受感染或发生癌变时,gasdermin就它的细胞膜上打洞而形成孔,从而导致它死亡。称为炎性细胞因子的物质从孔中渗出,发出感染或癌症存在的信号,并促使免疫系统聚集到身体的防御中。

这个过程被称为“细胞焦亡(pyroptosis)”,是免疫系统杀死病变或受感染细胞的一个方面。它补充了更为人所熟知的细胞凋亡过程,在细胞凋亡中,受损或受到感染的细胞在遭受损害后自我毁灭。论文共同第一作者、丹娜法伯癌症研究院的Alex Johnson博士说,“细胞焦亡代表了先天免疫系统[身体对病原体的第一道防线]对潜在威胁作出反应的最快方式之一。”

人类基因组拥有六种gasdermin蛋白的代码,它们在不同的细胞类型中以不同的水平表达。在这项新的研究中,Johnson和他的同事们探讨了这些蛋白的祖先是否存在于细菌中。

他们有充分的理由认为它们可能存在。2019年,Kranzusch和他的同事们已发现一种能够感知与癌症和感染有关的异常情况的称为cGAS-STING的人类免疫信号通路起源于细菌。Kranzusch指出,“这一发现和其他发现促使我们寻找人类和细菌细胞中免疫相关蛋白之间的其他联系。”


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图片来自CC0 Public Domain。

论文共同第一作者、魏茨曼科学研究所的Tanita Wein和论文共同通讯作者、魏茨曼科学研究所的Rotem Sorek博士及其同事们分析了称为“抗噬菌体防御岛(antiphage defense islands)”的细菌DNA部分,因为它们含有保护细菌免受噬菌体(一类感染细菌的病毒)感染的基因簇。他们确定了50个据预测为会产生蛋白的细菌基因,这些基因产生的蛋白在结构上与哺乳动物中的gasdermin蛋白相类似。

Johnson说,“我使用X射线晶体学确定了这些蛋白的一系列结构,这在原子细节上证实了它们与哺乳动物的gasdermin的结构相似性。” 携带这些蛋白的细菌类型很普遍,生活在土壤、树叶和其他自然栖息地。(在约翰逊的研究中,研究最多的特定细菌最先是在威斯康星州的玉米上发现的)。

Johnson的结构研究工作表明,虽然人类和细菌的gasdermin在结构上是相似的,但细菌的蛋白版本往往只有一半大,但是它们充当了比人类更大的膜孔的组成部分。所有这些gasdermin都由一个类似的机制激活,但在人类细胞中激活它们的事件链要广泛得多。在细菌细胞中,病毒感染可能引发细菌因细胞膜穿孔而死亡,从而阻止病毒进一步传播。在人类细胞中,受感染细胞的死亡会引发一连串的事件,使免疫系统的其他组成部分对感染产生影响。

Kranzusch说,“这是一个非常原始的防御形式的例子,在人类中,这种防御形式已经被改进和扩大,有了调节系统,使我们的身体能够对感染或癌症作出反应。”

在人类免疫系统惊人的复杂性中发现原始形式的免疫力的痕迹可以帮助科学家们更好地理解这种免疫系统是如何产生的。Kranzusch说,“看到最简单的机器版本可以让你对机器整体的理解达到一个新的水平。同样的原则可以适用于对免疫系统的研究。”

参考资料:
Alex G. Johnson et al. 
Bacterial gasdermins reveal an ancient mechanism of cell death. Science, 2022, doi:10.1126/science.abj8432.


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