大量证据表明环状 RNA (circRNA) 在肿瘤发展中发挥重要作用。然而，它们在肝内胆管癌 (ICC) 转移中的作用及其潜在机制尚不完全清楚。
2022年1月17日，四川大学曾勇及袁克非共同通讯在Molecular Cancer（IF=27）在线发表题为“CircNFIB inhibits tumor growth and metastasis through suppressing MEK1/ERK signaling in intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究发现cNFIB 在具有术后转移的人 ICC 组织中显著下调。 cNFIB 的缺失与侵袭性特征高度相关，并预测 ICC 患者的不良预后。功能研究表明，cNFIB 在体外和体内抑制 ICC 细胞的增殖和转移。在机制上，cNFIB 与 MEK1 竞争性相互作用，从而诱导 MEK1 和 ERK2 之间的解离，导致 ERK 信号传导和肿瘤转移的抑制。此外，该研究发现具有高水平 cNFIB 的 ICC 细胞具有延迟曲美替尼耐药性的潜力。一致地，体内和体外研究表明，曲美替尼和编码 cNFIB 的慢病毒载体共同治疗显示出比单独的曲美替尼治疗更大的抑制作用。
总之，该研究结果表明，cNFIB 通过调节 MEK1/ERK 信号传导在 ICC 生长和转移中起关键作用。鉴于 cNFIB 调节对 ICC 抑制和曲美替尼敏感性的功效，cNFIB 似乎是 ICC 治疗的潜在治疗分子。
肝内胆管癌 (ICC) 作为第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，约占所有原发性肝癌的 10-15%。由于非酒精性脂肪性肝炎和丙型肝炎的患病率增加，ICC 的发病率在全球范围内呈上升趋势，过去 10 年平均每年增长 4.4%。 ICC早期一般无症状。大多数 ICC 患者被诊断为晚期，可用的治疗选择有限，导致临床结果不佳。目前，根治性切除仍然是治愈 ICC 的基石，然而，60% 接受手术的患者会出现复发或转移性疾病。因此，迫切需要更好地了解 ICC 转移的分子机制并确定抑制转移的新治疗靶点，以改善 ICC 患者的生存结果。环状 RNA (circRNA) 以单链和共价闭合的环状结构为特征，通常由前 mRNA 的外显子反向剪接产生。以前，circRNA 被认为是低丰度剪接错误的副产物。然而，通过深度 RNA 测序和生物信息学，已证明 circRNA 在转录组中广泛且大量存在。它们具有比亲本线性RNA更高的稳定性、跨物种高度保守的表达以及组织或发育阶段特异性表达的突出特征表明circRNA可能具有多种生物学过程。circRNA 在肿瘤发生和发展中的重要作用，包括肝细胞癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤和胆管癌。从机制上讲，一些 circRNA 通过海绵化 microRNA 或结合蛋白质来操纵基因表达，一些作为蛋白质相互作用的平台，而另一些则可以编码功能肽。然而，关于circRNA在ICC转移中的贡献知之甚少。丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 由三个主要亚家族组成：细胞外信号调节激酶 (ERK)、c-jun N 末端激酶或应激活化蛋白激酶 (JNK 或 SAPK) 和 MAPK14 。 ERK 信号通路，包括激酶 RAS、RAF、MEK 和 ERK，被认为是一个三层或四层的磷酸化级联反应，将来自膜受体的上游信号传递到一系列下游效应底物。具体而言，细胞外信号蛋白与特定的细胞表面受体结合，如细胞因子受体、受体酪氨酸激酶 (RTK) 和 G 蛋白偶联受体，并激活一系列涉及 RAS、RAF 和 MEK 的信号级联反应。文章模式图（图源自Molecular Cancer ）作为双特异性激酶，活化的 MEK 可以磷酸化 ERK 活化环内保守的苏氨酸和酪氨酸残基，然后调节其他一些参与细胞增殖、细胞存活、细胞迁移和细胞分化的蛋白激酶和转录因子。 RAS/RAF/MEK/ERK 通路的失控激活或增强依赖性是许多人类癌症的共同特征，包括 ICC。然而，这种信号传导是否以及如何被 circRNA 调节仍然难以捉摸。在该研究中，通过对人类 ICC 组织的深入分析，确认了一个 circRNA（cNFIB，circBase ID：hsa_circ_0086376）作为参与 ICC 转移的肿瘤抑制因子。 cNFIB 的缺失通过激活 MEK1/ERK 信号传导和下游靶基因有利于 ICC 细胞在体外和体内的侵袭和转移。此外，cNFIB 与 MEK1 完全结合，从而阻碍 ERK磷酸化和转录活性。更重要的是，cNFIB 的外源性过表达还增强了曲美替尼（一种特定的 MEK 抑制剂）的抗肿瘤作用，这意味着其作为抗 ICC 转移的治疗分子的潜力。 https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01482-9
