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Science Advances | 中国农业大学张华团队阐明成年卵巢血管新生模式并提出延缓生殖衰老新策略

强大的血管生成在卵巢中持续活跃,以重塑哺乳动物的卵巢-身体连接,但对这一独特过程的理解仍然难以捉摸。

2022年1月12日,中国农业大学生物学院的张华教授团队 (许学强博士为第一作者) 在Science Advances 发表了题为"Imaging and tracing the pattern ofadult ovarian angiogenesis implies a strategy against female reproductive aging"的研究论文,该研究系统地揭示了成年卵巢血管新生的发育模式和时空变化规律,并明确了生长卵泡为卵巢血管新生的发生中心;而基于卵巢中血管新生的发育模式,该研究进一步设计了利用血管新生抑制药物干扰卵巢血管新生,进而暂停卵巢发育并减缓卵巢储备消耗的策略,从而达到延缓雌性动物的卵巢衰老并延长雌性小鼠生殖寿命的目的[2]。

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伴随着社会进步,人类平均寿命不断提升,但女性生殖衰老在35岁即开始发生,而绝经年龄则稳定在50岁上下。上述差异,造成了女性衰老与生殖衰老之间的巨大鸿沟,并引发了诸多健康问题及社会问题。作为雌性哺乳动物的性腺,卵巢的衰老是女性生殖衰老的直接原因,但目前并无可行的思路与有效的手段延缓此过程。
有趣的是,不同于大多数成年器官维持相对的稳态,卵巢在生殖旺盛期发生着持续性的发育从而保证卵母细胞的有序选择;而伴随着成年卵巢的发育,活跃的血管新生在卵巢中不断发生 [1],使卵巢成为少数存在着旺盛成年血管新生的器官之一。尽管卵巢中独特的生理性血管新生现象很早为人所知,但其发育模式、相关调控机理以及其在卵巢衰老过程中的作用目前近乎未知。
在该研究中,张华团队利用内源荧光报告小鼠高保真的特性[3],结合组织透明化技术 [4] 以及高分辨成像技术,构建了在器官尺度下达到单细胞分辨率的卵巢组织3D成像系统(图1)。利用该系统,对成年卵巢的血管系统进行了3D重构解析,并证实了生长卵泡及其衍生结构黄体是成年卵巢血管新生的发生中心。同时,借助于体外活体成像结合荧光卵泡培养系统,此项研究揭示了在卵泡发育过程中,活跃的血管新生遵循尖端细胞引导以及套叠两种血管新生发育模式完成卵泡血管网络的构建。而通过在体卵泡移植手段,研究证实了单个生长卵泡通过其膜层内部活跃的血管新生构建了相对独立的卵泡血管网络,并且卵泡血管网伴随着卵泡功能的终止(闭锁或排卵)而被彻底清除。上述机制研究揭示了成年卵巢中血管新生的独特发生模式,并提示了卵巢中卵泡周期募集过程中进行优势选择的可能结构基础。
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图1. 3D高分辨器官成像揭示成年卵巢血管网络宏观及精细结构 (图源自Science Advances )
基于机制研究中所揭示的生长卵泡是成年卵巢血管新生的发生中心这一模式特征,该研究进一步地探索了抑制卵巢血管新生对延缓雌性卵泡发育的可能性。通过对小鼠腹腔注射合适剂量的血管新生抑制药物Axitinib [5],研究表明Axitinib可有效地抑制不同年龄小鼠的成年卵巢血管新生并对基础血管网络无明显影响。并且,卵巢血管新生的抑制,明显地达到了减缓卵巢生殖储备消耗的现象目的。机制研究表明,适当抑制成年卵巢血管新生可暂停卵巢发育,从而延长卵巢中生长卵泡的寿命并降低卵巢中原始卵泡的激活率,最终达到推迟卵巢衰老的目的。在充分揭示相关机制的基础上,相关研究检测了抑制卵巢血管新生对雌性小鼠生殖能力的长期影响。结果表明,给予雌性中年小鼠(7月龄)一个月的Axitinib处理,可使得雌性小鼠生育寿命延长约20%,并且显著改善被处理小鼠老年期的激素状态,使其维持于壮年水平。
上述工作系统地揭示了成年哺乳动物的卵巢血管新生和发育模式,并表明了抑制卵巢血管新生可能是延缓雌性生殖衰老的有效途径,为在临床中开发延缓卵巢衰老提升高龄女性生育力的方法提供了新的思路。上述工作得到了瑞典卡洛琳斯卡医学院Yihai Cao教授以及复旦大学杨云龙教授的衷心帮助,以及香港大学深圳医院刘奎教授的大力支持。研究受到科技部重点研发项目(2018YFC1003700),国家基金委面上项目(81873815)等基金项目的资助。

参考文献:
[1] P.Carmeliet, Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature 438,932-936 (2005).
[2] X, Xu.,et al. Imaging and tracing the pattern of adult ovarian angiogenesis implies astrategy against female reproductive aging. Sci. Adv. (2022).
[3] Y. Zhang.,et al., Oocyte-derived microvilli control female fertility by optimizingovarian follicle selection in mice. Nat. Commun. 5;12(1):2523 (2021).
[4] W.Li, R. Germain, M. Gerner, Multiplex, quantitative cellular analysis in largetissue volumes with clearing-enhanced 3D microscopy (C(e)3D). Proc. Natl.Acad. Sci. U. S. A. 114, E7321-E7330 (2017).
[5]B. Rini, et al., Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib inadvanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet378, 1931-1939 (2011).

原文链接:
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi8683


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