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颠覆百年理论!Nature最新研究:基因突变不是随机的

2022年1月12日,Nature杂志在线发表了来自德国马普研究所Detlef Weigel课题组和加州大学戴维斯分校J. Grey Monroe题为“Mutation bias reflects natural selection in Arabidopsis thaliana”的研究论文。该研究在3年时间里对数百种拟南芥进行重测序发现超过100万个突变,但是惊讶发现DNA突变方向和频率是有偏向性的,这颠覆了之前传统观念“突变是随机性发生的”进化理论的观点。

值得注意的是,在2019年8月18日,Nature杂志在线同样发表了来自德国马普研究所Detlef Weigel课题组题为“Natural selection on the Arabidopsis thaliana genome in present and future climates”的研究论文。该研究利用之前1001计划的拟南芥生态型基因组为参考,通过在两地设置不同的条件组研究气候变化如何驱动遗传变异,只是通过重测序517个生态型的基因组,通过分析发现气候自然选择驱动的变异很大一部分可以从局部适应性中预测。这也是通过重测序能发好文章的课题。
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自 20 世纪上半叶以来,我们都认为基因组上到突变是随机发生的,然而我们在参与细胞生长和基因表达的基因区域中很少发现遗传变异,暗示着突变可能不是随机性。以前的非随机突变模式的证据依赖于自然种群的分析,这些分析受到自然选择影响的干扰。以往研究表明核苷酸组成、表观基因组特征和DNA修复中的偏差可能影响整个基因组不同位置发生突变的可能性。
研究基因水平突变变异性的最大问题是在自然选择之前缺乏新突变的数据。因此,该研究首先通过将拟南芥连续传代24代,构建拟南芥突变积累系,用来识别突变训练集,如下图:
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之后,该研究测试了数据集中突变的位置是否与表观基因组特征相关联,结合先前关注的与突变相关的生化特性:基因表达、GC 含量、胞嘧啶甲基化、组蛋白修饰和染色质可及性等,建立了基因区域中突变频率的线性模型。与预期相反,该研究发现基因体内的突变频率降低了一半,而必需基因的突变频率降低了三分之二。进一步发现表观基因组预测的突变概率解释了基因body周围观察到的突变模式中超过 90% 的变异。同时,观察到的基因周围的突变频率反过来又准确地预测了天然拟南芥种质中的遗传多态性模式。对等位基因频率的分析支持突变偏向性是自然种质中围绕基因的序列进化模式背后的主要力量。
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最后,该研究发现基因结构和突变率存在关系,突变频率最高的位置是在基因的5' 和 3' 端的外显子上,UTR 长度与外围编码外显子的突变概率和多态性间呈负相关。缺乏内含子的基因的突变概率相对较高,而具有更多和更长内含子的基因的突变概率更低。综上,该研究发现对驱动自然变异模式的作用力提出了新的解释,挑战了长期以来关于突变随机性的理论,并为生物学和进化突变的理论和实践研究提供了未来方向。
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论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04269-6


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