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JCO | 复发或难治性横纹肌肉瘤治疗取得突破

文章来源于儿童肿瘤前沿


横纹肌肉瘤(RMS)复发往往难以治疗,总生存率仅为 20%。目前迫切需要可改善复发性RMS预后的系统性疗法。在新确诊的转移性RMS中使用长春新碱和伊立替康(Vincristine-Irinotecan, VI)组合2 周的方案,可达到客观缓解率(ORR)70%。但VI疗法对于复发性或难治型RMS仍然效果欠佳。


2021年9月,英国 The Royal Marsden NHS Foundation的 Chisholm教授 领衔的联合研究团队在 Journal of Clinical Oncology 上发表题为 Randomized Phase II Trial of

Vincristine-Irinotecan With or Without Temozolomide, in Children and Adults With Relapsed or Refractory Rhabdomyosarcoma: A European Paediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group and Innovative Therapies for Children With Cancer Trial 的文章。


该文章描述了欧洲RMS研究组历时9年完成的长春新碱-伊立替康(Vincristine-Irinotecan, VI)联合替莫唑胺(Temozolomide, T)治疗复发性或难治性横纹肌肉瘤(RMS)的二期临床试验结果。该研究显示此方案用于治疗儿童和成人复发或难治性横纹肌肉瘤有可接受的安全性,提高了客观反应率,有潜力成为儿童复发性或难治性横纹肌肉瘤(RMS)的新疗法。


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在VI药物组合中,长春新碱(Vincristine, V)是细胞微管抑制剂,微管抑制剂通过促进或抑制微管的聚合来破坏微管的动态平衡,阻碍肿瘤细胞纺锤体形成,阻滞细胞分裂进程从而发挥抗肿瘤作用。伊立替康(Irinotecan, I)体内活性代谢产物SN-38可以直接抑制DNA拓扑异构酶, DNA拓扑异构酶是一种广泛存在于真核细胞和原核细胞中的重要生物酶,对DNA转录、复制、染色体分离及基因表达等过程中的DNA拓扑结构起着重要的调控作用。


而替莫唑胺(Temozolomide, T)是一种DNA烷基化试剂,与VI组合不同的是,替莫唑胺在体内被转化成为活性成分MTIC,后者代谢后可掺杂进入基因组,并促使DNA发生交联最终导致细胞凋亡,替莫唑胺也经常被用来治疗脑部肿瘤。


VIT这三种细胞毒类抗肿瘤药物具有迥异的作用靶点,很可能具有协同作用的潜力。伊立替康(I)和替莫唑胺(T)显示剂量限制性毒性的特征谱并不重叠,其中伊立替康主要副作用是腹泻,而替莫唑胺主要副作用是骨髓抑制,并且这两种药物之间的药效协同作用已在RMS小鼠异种移植模型中得到过证明。这些前期研究都为本次临床实验打下了坚实的基础。


本研究从2012年设计到2021年完成,招募120名患者,总共历时9年时间(2012-2018为病人招募时期)。


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患者分组与各项指标可评估患者人数


本研究首次将三种药物(VIT)叠加用于复发及顽固性横纹肌肉瘤的治疗。结果显示其临床杀伤作用大大加强,客观反应率(ORR)从两个药(VI)联用的31%增加到三药(VIT)联用的44%,作者也观察到非常显著的无进展生存(PFS),整体生存(OS)益处。

 

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PFS 和 OS 曲线,按治疗组。Kaplan-Meier 对 (A) PFS 和 (B) 从研究治疗开始的 OS 的估计。(C) PFS 的调整曲线 (D) OS,根据多变量 Cox 模型估计,包括治疗和预定义协变量:组织学亚型(肺泡与非肺泡)、疾病 研究进入时的分期(转移性复发或进展 v 局部疾病)和疾病状态(复发 v 难治性疾病)。 


其主要增加的副作用是血液细胞方面的毒性,但仍属于可控范围,可通过降低药物剂量来调节。


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与 VI 相比,VIT 组的 副作用(AE) 等级为 3,在VIT组中观察到比较严重的血液学毒性(81% 对 61%;P = .025)。没有观察到任何显著的胃肠道反应3 级腹泻的差异(24% 对 17%;P = .33)和 3 级恶心和/或呕吐(26% v 17%;P 5 .24)。


总之,本次试验结果可能改变复发及顽固性横纹肌肉瘤(RMS)的治疗金标准指导意见,即使用3种药物(VIT)联合治疗,希望在未来,此方案能早日让国内患儿从中获益。                        


DOI: 10.1200/JCO.21.00124

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