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Cancer Cell丨上海交通大学医学院临床研究中心发表最新研究成果

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)细胞疗法,是一种通过基因编辑技术来改造免疫细胞,从而有效的识别、攻击和消灭肿瘤细胞的特殊免疫疗法。近年来,鉴于已批准的CAR-T疗法在血液肿瘤中获得的良好疗效,针对不同CAR设计、不同CAR细胞疗法靶标和不同肿瘤类型等的临床试验数量出现了指数增长。然而,CAR细胞疗法的严重甚至危及生命的毒性,如靶向非肿瘤效应(on-target, off-tumor effects)和细胞因子风暴,成为阻碍其广泛应用和发展的重要因素之一


    此外,目前针对CAR细胞疗法毒性的报道大部分都是关于CD19 CAR-T和BCMA CAR-T这两种已经批准的疗法。因此,全面鉴定正在临床试验测试的和潜在的CAR细胞疗法的毒性和开发一个便于研究者进行快速检索的数据平台,将有利于加深研究者们对CAR细胞疗法的理解,极大的推动该疗法的进一步发展和应用,使更多肿瘤患者可以从中获益。


    2021年10月21日晚23时,美国Texas A&M大学韩冷教授上海交通大学医学院临床研究中心景莹副研究员合作在Cancer Cell上以Letter的形式发表题为“Expression of chimeric antigen receptor therapy targets detected by single-cell sequencing of normal cells may contribute to off-tumor toxicity”的研究。


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该研究利用了两个独立的包含多种正常人类组织的单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 数据集(human cell landscape, HCL 和adult human cell atlas, AHCA),从单细胞层面全面的评估CAR细胞疗法的单靶标和双靶标在多种组织中的不同细胞群中的表达/共表达水平,从靶向非肿瘤效应的角度来评估该CAR靶标的潜在毒性风险。作者们还开发了一个可供研究者对感兴趣的CAR细胞疗法单靶标和双靶标进行直接搜索的在线数据库。


该研究首次从多种正常组织的单细胞表达水平来全面的绘制CAR细胞疗法靶标的毒性图谱,将为CAR细胞疗法的设计提供新的参考和思路。


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图1. CAR靶标基因在多种组织中的单细胞层面表达情况。(A) 前50潜在高毒性风险的CAR靶标在不同组织中的表达细胞数量热图。(B) 表达PSCA,EGFR,KDR的细胞在不同组织和细胞类型的分布情况。


该研究中,作者们分析了2个已经批准的和69个已经在临床试验中测试的CAR细胞疗法靶标以及以前的研究预测的相对安全的520个潜在CAR靶标。通过分析两个独立的单细胞样本集的342,755和84,363个细胞中CAR靶标表达水平,作者们发现分别有92个(来自HCL)和88个(来自AHCA)靶标在超过三个正常组织中有超过100个和2%的细胞中表达,提示这些靶标的潜在靶向非肿瘤效应相关毒性风险高,并且该两个单细胞数据集鉴定到的高风险CAR靶标基因高度重合。值得注意的是,bulk层面的数据分析提示CAR靶标在某些组织低表达,而作者们采用的单细胞分析方法却鉴定出这些CAR靶标在特定组织中部分细胞群中表达,例如,EGFR、KDR、PSCA等基因(图1)。


作者们还进一步分析了CAR logical ‘and’设计的双靶标中的两个基因在单细胞层面的共表达情况,鉴定出多个潜在的毒性风险双靶标。为了方便研究者们根据自己研究的特点来利用该研究结果,作者们开发了一个CAR靶标基因单细胞毒性平台(https://hanlab.tamhsc.edu/CARTSC/)。研究者可以直接浏览和搜索单个CAR靶标和CAR双靶标在多个组织中单细胞层面的表达水平,还能够根据自己的研究改变阈值来定义潜在高毒性风险的CAR靶标和组织。该研究将极大的促进和帮助研究者设计出毒性较低的CAR细胞疗法,也为医生和患者提前预判特定CAR细胞疗法出现毒性的风险组织提供了强有力的理论依据。


https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.09.016


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