针对 PD-1/PD-L1 信号轴等免疫调节通路的免疫检查点阻断 (ICB) 已在一小部分癌症患者中取得持久反应。尽管临床取得了可喜的进展，但对 ICB 耐药的基本机制仍知之甚少。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，联合化疗与检查点抑制剂的益处尚不十分清楚。2021年10月14日，中国医学科学院肿瘤医院刘芝华，北京大学张泽民、中国医学科学院肿瘤医院马飞和徐兵河共同通讯【北大-清华生命科学联合中心（CLS）博士后张园园博士，中国医学科学院肿瘤医院陈洪岩博士、莫红楠博士，及百奥智汇胡学达博士为该论文的并列第一作者】在Cancer Cell 在线发表题为“Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple-negative breast cancer”的研究论文，该研究利用单细胞 RNA 和 ATAC 测序来检查 22 名接受紫杉醇或其与抗 PD-L1 atezolizumab 联合治疗的晚期 TNBC 患者的免疫细胞动力学。该研究证明高水平的基线 CXCL13+ T 细胞与巨噬细胞的促炎特征有关，并且可以预测对联合治疗的有效反应。在反应性患者中，联合治疗后淋巴组织诱导 (LTi) 细胞、滤泡 B (Bfoc) 细胞、CXCL13+ T 细胞和常规 1 型树突细胞 (cDC1) 一致增加，但在紫杉醇单药治疗后减少。总之，该研究揭示了TNBC患者对于anti-PD-L1免疫治疗敏感和耐药的分子机制，鉴定了关键免疫组分及其在免疫检查点抑制剂和紫杉醇化疗方案下的动态变化，阐明了紫杉醇化疗与阿替利珠单抗联合应用不能有效增加TNBC患者治疗效果的原因。该研究结果对于当前免疫治疗联合化疗方案有重要指导意义，提示需要进一步系统评估不同化疗药与免疫治疗药联合使用的分子机制，才能有效提高联合用药方案对TNBC患者的治疗效果。
针对 PD-1/PD-L1 信号轴等免疫调节通路的免疫检查点阻断 (ICB) 已在一小部分癌症患者中取得持久反应。尽管临床取得了可喜的进展，但对 ICB 耐药的基本机制仍知之甚少。单细胞技术的进步使得能够全面表征肿瘤浸润免疫细胞的基本特性，并且已经在肿瘤微环境 (TME) 中鉴定出广泛的 T 细胞亚群。值得注意的是，TME 中的 T 细胞经常达到功能失调或衰竭状态，其特征是免疫检查点分子的过度表达和效应子功能的降低。尽管 T 细胞已被广泛研究，但 TME 中的先天性和适应性免疫细胞协同作用以控制肿瘤生长，单细胞研究强调了其他免疫细胞对 T 细胞反应的调节。因此，系统地确定抗肿瘤免疫和免疫疗法中精确设计的免疫反应至关重要。三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性乳腺癌 (BC) 亚型，治疗选择有限。尽管 ICB 在 TNBC 治疗中显示出前景，但临床研究观察到了适度的反应，这促进了 ICB 与化疗联合的探索。事实上，如 IMPASSION130 试验所示，将白蛋白结合型紫杉醇与抗 PD-L1 抗体 atezolizumab 联合使用可以延长转移性 TNBC 患者的无进展生存期，并已被批准用于治疗转移性或局部晚期无法切除的患者TNBC。然而，紫杉醇与 atezolizumab 的组合未能达到 IMPASSION131 试验中的主要终点，因此呈现出一个有趣的悖论，尽管应独立评估不同的药物组合。研究人员对这种联合治疗的潜在机制的不完全了解阻碍了目前转移性 TNBC 治疗方案的改进，强调了破译复杂的 TME 和 TNBC 患者联合治疗之间相互交织影响的必要性。最近发表了抗 PD-1 治疗后乳腺肿瘤 TME 的单细胞分析，但尚不清楚如何将这些发现应用于抗 PD-L1 研究。
在这里，该研究利用单细胞 RNA 测序 (RNA-seq) 和 ATAC 测序 (ATAC-seq) 技术来表征 22 名接受紫杉醇或其与 atezolizumab 联合治疗的 TNBC 患者的免疫细胞的细胞和分子动力学。该研究揭示了抗 PD-L1 疗法的耐药性和敏感性的基础，确定了对 atezolizumab 的反应性免疫细胞亚型，并提出了紫杉醇联合 atezolizumab 在 TNBC 治疗中的潜在缺点。
此项国际领先的新颖性工作，是国际上迄今为止针对TNBC肿瘤相关免疫细胞的规模最大的单细胞组学研究，为深入理解TNBC患者的免疫特质及免疫治疗联合化疗方案的作用机制提供了可靠基础，也为后续相关研究工作提供了极有价值的数据资源。该研究的科学发现为解析肿瘤及其他疾病中免疫细胞的动态调控、指导TNBC患者临床分型以实现精准治疗、以及开发新的临床检测与治疗手段提供了新的思路。
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00499-2
