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Nature Aging | 易睿团队揭示干细胞逃逸为组织干细胞老化的新机制

2021年10月4 日,美国西北大学和科罗拉多大学博尔德分校易睿课题组 (博士研究生张驰为第一作者) Nature Aging 发表了题为Escape of hair follicle stem cells causes stem cell exhaustion during aging  (毛囊干细胞逃逸导致衰老过程中的干细胞衰竭) 的长文。这项研究利用高通量单细胞技术(single-cell RNAseq, single cell ATACseq), 小鼠基因敲除技术和双光子体内成像技术, 首次向人们展示了组织干细胞在衰老过程中的行为,提出了干细胞逃逸作为衰老的新机制。


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小鼠毛发( hair follicle)能够周期性的经历生长期(Anagen),退行期(Catagen)和休眠期(Telogen)。伴随毛发生长周期,毛囊干细胞(hair follicle stem cell)会经历活跃期(active)和休眠期(quiescent)。毛囊作为上皮组织(epithelium)的一部分, 直接生长在小鼠的体表。通过双光子荧光显微镜,我们就可以直接在活的小鼠皮下观察毛囊的变化而不伤害小鼠。为了研究衰老过程种毛囊干细胞的功能变化,易睿课题组首先利用转基因(transgenic mouse) 的方法成功的标记了上皮细胞。然后利用双光子显微技术(two-photon intravital imaging),他们得以在活体动物中直接观察细胞的分裂,迁移和凋亡等行为。他们发现,随着小鼠年龄的增长,它们的毛囊会越来越小 (miniaturization)。不仅如此,他们在这些缩小的毛囊周围意外的发现了一些上皮细胞孤立的存在于毛囊之外。通过更仔细的跟踪毛囊的缩小过程,作者们发现这些细胞的丢失发生于毛囊缩小之前。于是,他们把这些细胞称为逃逸细胞。

为了更进一步研究毛囊干细胞衰老的分子机制,他们利用单细胞基因组学分别分析年幼和年长的小鼠皮肤组织的转录组,他们发现年长小鼠的毛囊干细胞外间质(Extracellular matrix)和基底膜(basement membrane)相关基因的表达随着衰老而降低。通过进一步的对染色质开放区域(open chromatin)的分析发现Foxc1 和Nfact1 两个转录因子(transcription factor)可能调节这些基因的表达。

作者们继而构建了皮肤条件性敲除小鼠,同时敲除这两个基因的表达。他们发现这些双敲除(double knockout) 小鼠有正常的毛囊发育过程,但是在不到一年的时候小鼠的毛发几乎完全掉光。而且,通过追踪观察同一根毛囊在小鼠里的变化,他们完整的展示了毛囊从健康的生长期到休眠期的转化,其间观察到毛囊干细胞逃逸,然后导致毛囊最终消失在上皮组织中。这是目前为止,科学家所了解到的第一次在小鼠体内重现了并且加速了毛囊消失的过程。这给我们提供了研究干细胞衰老的良好模型。

为了进一步研究毛囊干细胞的命运,易睿课题组利用上述小鼠模型和双光子显微镜延时摄影(time-lapse imaging)更加具体的观察和研究细胞在体内的实时动态。他们发现了即使在缩小的毛囊中,依然会有细胞进行分裂。这和大家一贯认为的senescence是干细胞衰老的主要机制有所不同。令人意外的是,作者们进一步记录到毛囊干细胞从干细胞的体内微环境中逃逸到皮下组织(dermis)的完整过程。其中部分过程就像细胞从夹缝中挤出一样。这是我们所知道的第一次在体内环境下,直接观察到毛囊干细胞的逃逸行为,也为细胞逃逸作为组织干细胞衰老的新机制提供了实验证据。

综上所述,张驰在易睿课题组的这项工作展示了全新的组织干细胞逃逸的行为,对组织干细胞衰老的研究提供了新的思路。这些逃逸细胞命运将会是课题组未来一个重要的研究方向。


原文链接:
https://www.nature.com/articles/s43587-021-00103-w.pdf


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