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Cancer Discovery | 邱志欣/赵林桔/沈佳发现了胶质母细胞瘤的潜在治疗新靶点

胶质母细胞瘤 (GBM) 是最致命的原发性脑癌,其特征是治疗抵抗,由 GBM 干细胞 (GSC) 促进。


2021年10月6日,匹兹堡大学Jeremy N. Rich及Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的Charles Spruck(邱志欣,赵林桔及沈佳为共同第一作者)共同通讯在Cancer Discovery(IF=39.40)在线发表题为“Transcription Elongation Machinery Is a Druggable Dependency and Potentiates Immunotherapy in Glioblastoma Stem Cells”的研究论文,该研究在大量患者来源的 GSC、分化的胶质母细胞瘤细胞 (DGC) 和神经干细胞 (NSC) 中探知基因表达和全基因组 CRISPR/Cas9 筛选,以确定 GSC 干性的主要调节因子,揭示基本的转录状态随着 RNA 聚合酶 II 介导的转录增加。


YY1 和转录 CDK9 复合物对于体外和体内 GSC 的存活和维持至关重要。YY1 与 CDK9 相互作用以调节 GSC 中的转录延伸。YY1-CDK9 复合物的遗传或药理学靶向引发 RNA m6A 修饰依赖性干扰素反应,减少调节性 T 细胞浸润,并增强免疫检查点治疗在胶质母细胞瘤中的疗效。总的来说,这些结果表明 YY1-CDK9 转录延伸复合物定义了一种可靶向的细胞状态,在胶质母细胞瘤中具有活跃的转录、抑制的干扰素反应和免疫治疗抗性。


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胶质母细胞瘤(GBM,世界卫生组织 IV 级胶质瘤)是最具侵袭性和致命性的人类癌症之一。GBM 患者的治疗选择仍然无效,只能姑息治疗。GBM 显示出广泛的瘤内和微环境异质性,其中 GBM 干细胞 (GSC) 在肿瘤层次结构中发挥重要作用。受遗传和表观遗传改变驱动的 GSC 有助于肿瘤的持续生长、侵入正常大脑、逃避免疫监视和治疗抵抗;因此,代表了 GBM 治疗的关键靶标。


在大块细胞和单细胞水平上分析 GBM 的最新进展已经破译了与 GSC 相关的不同细胞状态,这些状态可以通过遗传、表观遗传或微环境因素进行调节 。虽然基因驱动改变,如 EGFR 扩增,未能在 GBM 中提供有效的治疗,但对表观遗传和转录调控的检查已经确定了定义细胞状态可塑性的主调控回路,以及恶性细胞中的免疫反应 。


癌细胞中失调的转录程序为新的癌症疗法开辟了道路,例如用 BRD4 抑制剂靶向 MYC 或用转录细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂靶向增强子相关基因表达。细胞周期相关的 CDK4/6 在癌症中得到了很好的研究。然而,参与 RNA 聚合酶 (Pol) II 介导的转录调控的转录 CDK,包括 CDK7、CDK9 和 CDK12,尚未完全作为治疗靶点进行探索。


在表观遗传规则中,染色质相互作用在癌症中的作用仍然难以捉摸。CCCTC 结合因子 (CTCF) 绝缘体建立拓扑相关域 (TAD) 。在神经胶质瘤中,IDH1 突变诱导高甲基化以破坏 CTCF 结合位点和染色体邻域,导致组成型增强子与血小板衍生生长因子受体 A (PDGFRA) 之间的相互作用,以及随后的 PDGFRA 表达上调。Yin Yang 1 (YY1) 是控制基因表达的染色质相互作用环的另一个结构调节剂。癌症中被破坏的染色体邻域和环代表了潜在的靶标,但染色质结构蛋白如何调节癌症干细胞状态的治疗机会却知之甚少。


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文章模式图(图源自Cancer Discovery 


尽管免疫检查点抑制剂已经改变了对包括脑转移瘤在内的几种实体瘤的治疗,但它们在 GBM 中的临床疗效一直令人失望。用于增强免疫治疗反应的免疫调节的有效策略在 GBM 中不可用。考虑到 GBM 中缺乏有效的治疗和对免疫疗法的反应不一致,该研究假设对 GSC 中染色质调节因子的系统依赖性分析可以识别与 GBM 治疗反应相关的可靶向细胞状态和相关的主表观遗传调节因子。 


该研究在大量患者来源的 GSC、分化的胶质母细胞瘤细胞 (DGC) 和神经干细胞 (NSC) 中探知基因表达和全基因组 CRISPR/Cas9 筛选,以确定 GSC 干性的主要调节因子,揭示基本的转录状态随着 RNA 聚合酶 II 介导的转录增加。


YY1 和转录 CDK9 复合物对于体外和体内 GSC 的存活和维持至关重要。 YY1 与 CDK9 相互作用以调节 GSC 中的转录延伸。YY1-CDK9 复合物的遗传或药理学靶向引发 RNA m6A 修饰依赖性干扰素反应,减少调节性 T 细胞浸润,并增强免疫检查点治疗在胶质母细胞瘤中的疗效。总的来说,这些结果表明 YY1-CDK9 转录延伸复合物定义了一种可靶向的细胞状态,在胶质母细胞瘤中具有活跃的转录、抑制的干扰素反应和免疫治疗抗性。



参考消息:

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/10/05/2159-8290.CD-20-1848


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