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JBC: TCR在触发CD8+T溶细胞反应方面比CAR更有优势

目前CAR-T细胞被广泛用于治疗癌症,尤其在血液瘤方面已经取得了巨大成功,但CAR-T细胞溶细胞反应的有效性尚未得到仔细研究。近日,美国托马斯杰斐逊大学微生物学与免疫学教授Yuri Sykulev博士及其同事们,做了相关研究,并在Journal of Biological Chemistry 期刊上发表了“Efficient killing of tumor cells by CAR-T cells requires greater number of engaged CARs than TCRs”文章。研究表明,与TCR相比,需要更高水平的靶分子与更多的CARs结合,才能诱导有效的细胞溶解颗粒释放和杀伤黑色素瘤细胞。

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首先检测了CD8+ CAR-T细胞对表达不同水平HMW-MAA(高分子量黑色素瘤相关抗原)的黑色素瘤细胞的杀伤效果。结果显示CD8+ CAR-T细胞的杀伤效果: A375(280000 molecules/细胞)>CM006(120000 molecules/细胞)>UM004(52000 molecules/细胞)>UM002B(4000 molecules/细胞). 即只有在黑色素瘤细胞上高水平表达HMW-MAA抗原时,CAR-T才能有效地杀死黑色素瘤细胞。

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与此同时评估了CAR-T的对不同表达不同水平HMW-MAA的黑色素瘤细胞的脱颗粒情况,发现只有与高表达HMW-MAA的A375共培养才可以检测的到颗粒释放。CD8+CAR-T细胞对CM006、UM004和UM002B靶细胞的识别所释放的颗粒量无法检测的到。

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为了确定黑色素瘤细胞是否对CD8+CAR-T细胞的杀伤反应具有内在耐药性,研究人员利用人流感特异性克隆的CTL CER43,检测了不同浓度的同源流感衍生肽GL9对相同的HLA-A2黑色素瘤细胞的杀伤作用,结果显示,即使当黑色素瘤细胞系在非常低的肽浓度下致敏时,CTL也能特异性地裂解每个黑色素瘤细胞系。脱颗粒情况的结果也与其类似。同时证实EGTA可完全抑制CTL CER43、和CD8+CAR-T细胞对黑色素瘤细胞的杀伤作用,这表明效应细胞的杀伤作用是颗粒介导的。CD8+CAR-T细胞不能发挥对黑色素瘤的杀伤是由于CARs不能诱导足够的溶细胞颗粒的释放。

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为了直接比较CAR介导和TCR介导的靶细胞杀伤效率,研究人员设计了D3 TCR-T细胞,每个细胞表达≈12,000个D3TCR,与每个T细胞的平均CAR数量相似。虽然TCR对配体的亲和力明显低于CAR,而且与TCR-T细胞识别的pMHC配体相比,CAR-T细胞靶向黑色素瘤细胞上的HMW-MAA配体水平要高得多。然而,TCR-T细胞比CAR-T细胞对相同的黑色素瘤细胞表现出更有效的反应。这些数据表明,在CAR触发下,T细胞对颗粒输送的可用细胞机制的使用效率低下。因此,TCR在触发CD8+T细胞的细胞溶解反应方面优于CAR。

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小编总结

研究通过比较两种不同受体激发黑色素瘤细胞溶解活性的效力,发现TCR明显优于CAR。CD8+CAR-T细胞需要比TCR多得多的CARs才能启动足够的细胞杀伤活性。很有可能TCR引起的信号放大比CAR引起的信号放大要强得多。了解造成这种差异的机制是有必要的,这为推进CAR-T细胞工程提供理论基础,也有助于提高CAR-T细胞清除低水平靶分子实体瘤所需的效率。


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