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Sci Transl Med | 上海交通大学朱亮/陈红专/沈瑛发现治疗耐药性肺癌的潜在新疗法

获得性耐药代表了分子靶向治疗的瓶颈,例如肺癌中的表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗。对耐药机制的深入了解可以深入了解这种现象,并有助于开发额外的治疗策略来克服或延迟耐药性。


2021年10月6日,上海交通大学朱亮,陈红专及沈瑛共同通讯SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE(IF=17.96)在线发表题为“Targeting AKR1B1 inhibits glutathione de novo synthesis to overcome acquired resistance to EGFR-targeted therapy in lung cancer”的研究论文,该研究确定了一种药理学上可靶向的代谢机制,该机制可驱动肺癌细胞系和患者来源的异种移植小鼠对 EGFR TKI 的抗性。

该研究证明醛酮还原酶家族 1 成员 B1 (AKR1B1) 与信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 相互作用并激活,以上调胱氨酸转运蛋白溶质载体家族 7 成员 11 (SLC7A11)。这导致在肺癌细胞系和异种移植小鼠模型中增强胱氨酸摄取和谷胱甘肽从头合成、活性氧 (ROS) 清除、细胞死亡保护和 EGFR TKI 耐药性。使用选择性抑制剂抑制 AKR1B1,包括临床批准的抗糖尿病药物依帕司他,恢复了耐药细胞系对 EGFR TKI 的敏感性,并在肺癌患者来源的异种移植小鼠中延迟了耐药。该研究结果表明对分子靶向治疗产生耐药性的代谢机制,并为克服对 EGFR TKI 耐药性提供了潜在的治疗靶点,包括第三代抑制剂奥希替尼。



肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在 EGFR 突变肺癌中取得显著疗效,这种靶向治疗代表了精准医学的成功模式。然而,接受 EGFR TKI 治疗的患者最终会由于获得性耐药而出现疾病进展。

超过一半的对第一代或第二代 EGFR TKI(如厄洛替尼、吉非替尼和达克替尼)耐药的病例与继发性 EGFR 突变 T790M 的获得有关。这种获得性继发性 EGFR 突变可以通过作为二线治疗的第三代 EGFR TKI 奥希替尼来克服。由于其对具有原发性 EGFR 突变的肿瘤细胞的效力同时保留野生型 EGFR 细胞,奥希替尼最近被进一步用作晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗。不幸的是,在最初的反应后,最终会出现对奥希替尼的获得性耐药,无论是作为二线还是一线治疗,由于目前缺乏其他有效的治疗策略,导致了巨大的临床挑战。

对这些TKI 的获得性耐药机制归因于继发性 EGFR 突变、旁路信号通路的激活或表型变化。然而,还有更多机制尚未确定或无法靶向,尤其是奥希替尼耐药的机制。对耐药机制的深入了解有助于深入了解癌症科学,并有助于制定克服或延迟 EGFR TKI 耐药性的治疗策略。

代谢重编程是恶性肿瘤的标志,可能代表耐药性的途径。该研究报告了一种药理学上可靶向的代谢机制,该机制可驱动对 EGFR TKI 的抗性,并证明靶向醛酮还原酶家族 1 成员 B1 (AKR1B1) 可抑制谷胱甘肽从头合成以克服肺癌中获得性 EGFR 靶向治疗。


参考消息:
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abg6428


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