小细胞肺癌 (SCLC) 约占所有肺癌的 15%，被归类为高级别神经内分泌 (NE) 肿瘤。数十年来，晚期疾病的总体 5 年生存率保持在 1% 至 5%。小细胞肺癌 (SCLC) 具有高度的可塑性，其特点是对化疗有显著的反应，随后出现耐药性。
2021年10月1日，浙江大学宋海及沈立共同通讯在Science Advances 在线发表题为“YAP drives fate conversion and chemoresistance of small cell lung cancer”的研究论文，该研究使用小鼠 SCLC 模型来表明 SCLC 的肿瘤内异质性在 SCLC 肿瘤发生过程中逐渐建立。 YAP/TAZ 和 Notch 是非神经内分泌 (Non-NE) SCLC 肿瘤细胞生成所必需的，但不是 SCLC 启动所必需的。YAP 通过 Notch 依赖性和 Notch 非依赖性途径发出信号，通过诱导 Rest 表达来促进 SCLC 从 NE 到非 NE 肿瘤细胞的命运转换。此外，YAP 激活增强了 NE SCLC 肿瘤细胞的化学抗性，而非 NE SCLC 肿瘤细胞中 YAP 的失活将化疗药物诱导的细胞死亡从细胞凋亡转变为细胞焦亡。总之，该研究表明YAP 在建立肿瘤内异质性方面起着关键作用，并突出了靶向 YAP 治疗化学抗性 SCLC 的潜力。
小细胞肺癌 (SCLC) 约占所有肺癌的 15%，被归类为高级别神经内分泌 (NE) 肿瘤。数十年来，晚期疾病的总体 5 年生存率保持在 1% 至 5%。SCLC 是一种特别具有侵袭性和致命性的肺癌形式，其特征是快速生长、早期转移和快速获得治疗耐药性。SCLC 的标准化疗包括铂类化疗联合拓扑异构酶 II 抑制剂依托泊苷。对化疗的显著反应几乎总是伴随着耐药疾病的发展。在经典化疗的基础上加入免疫疗法可延长总生存期，但对大多数 SCLC 患者的疗效有限 。导致 SCLC 获得性治疗抵抗的分子机制在很大程度上是未知的。迫切需要更有效的 SCLC 治疗方法。获得性耐药是治疗过程中预先存在的肿瘤内异质性和渐进性改变的直接结果，这使得选定的肿瘤细胞能够在治疗中存活并促进治疗耐药机制的发展。尽管大多数 SCLC 肿瘤细胞显示出强烈的 NE 特征，但一些肿瘤细胞不表达 NE 基因，是所谓的非神经内分泌（Non-NE）肿瘤细胞。在小鼠和人 SCLC 肿瘤中也观察到非 NE 肿瘤细胞。新出现的证据表明 SCLC 肿瘤内 Ras 或 Notch 信号的激活促进了非 NE SCLC 细胞的产生。然而，SCLC 肿瘤的瘤内异质性是如何建立的，以及与获得性治疗耐药性和转移进展的关系在很大程度上尚未得到探索。最近，SCLC 的四种不同分子亚型由四种关键转录调节因子 ASCL1（achaete-scute 家族 bHLH 转录因子 1）、NEUROD1（神经元分化 1）、POU2F3（POU 类 2 同源框 3）或 YAP 的差异表达定义，其中基于对原发性人类肿瘤、患者来源的异种移植物 (PDX)、癌细胞系和基因工程小鼠模型 (GEMM) 的综合分析。SCLC 的ASCL1high亚型代表大多数 SCLC。小鼠 SCLC 模型中的肿瘤发生需要 Ascl1，但不是 Neurod1。NEUROD1high 亚型与人类 SCLC 细胞系中的变异细胞形态和 MYC 扩增相关 。Myc 表达驱动肿瘤激活 Notch，将 SCLC 从 ASCL1high 转变为 NEUROD1high 和 YAPhigh 状态。大量人类 SCLC 的表达谱显示，Hippo 通路中的关键转录调节因子 YAP 在非 NE SCLC 细胞系中高表达，但在大多数具有 ASCL1high 或 NEUROD1high NE 亚型的 SCLC 细胞系中表达低或检测不到。与 SCLC 相比，YAP 表达和活性在大多数其他人类实体瘤中普遍被诱导，正如在大量患者样本中的免疫组织化学和基因表达分析所揭示的那样 。YAP 有助于多种组织类型的肿瘤发生和进展。YAP 激活赋予癌细胞多种能力，特别是在增殖、转移、免疫逃避和耐药性方面。然而，目前缺乏 YAP 在 SCLC 的发生、进展和耐药性中的确切作用。大量综合基因组研究报告称，90% 至 100% 的人类 SCLC 发生 RB1 和 TP53 的复发性功能丧失改变。Rb1 和 Trp53 在小鼠肺中同时丢失表明这两个基因的失活是 SCLC 初始发展的关键步骤。与 Rb1 和 Trp53 缺失合作，Rb1 家族成员 Rbl2 (p130)或 Pten 肿瘤抑制因子的缺失以及 Myc、FGFR1或 Mycl 的过度表达产生可变的组织学具有不同肿瘤潜伏期的小鼠 SCLC 亚型。使用CgrpCreER cre驱动程序在肺 NE 细胞 (PNEC) 中 Trp53、Rb1 和 Pten 的细胞类型特异性失活后 2 个月内形成 SCLC。在这里，该研究开始基于小鼠 SCLC 模型CgrpCreER;Trp53f/f;Rb1f/f;Ptenf/f确定 Yap 对 SCLC 肿瘤内异质性和化学抗性建立的影响。 该研究发现YAP/TAZ 和 Notch 是非神经内分泌 (Non-NE) SCLC 肿瘤细胞生成所必需的，但不是 SCLC 启动所必需的。 YAP 通过 Notch 依赖性和 Notch 非依赖性途径发出信号，通过诱导 Rest 表达来促进 SCLC 从 NE 到非 NE 肿瘤细胞的命运转换。 此外，YAP 激活增强了 NE SCLC 肿瘤细胞的化学抗性，而非 NE SCLC 肿瘤细胞中 YAP 的失活将化疗药物诱导的细胞死亡从细胞凋亡转变为细胞焦亡。 总之，该研究表明YAP 在建立肿瘤内异质性方面起着关键作用，并突出了靶向 YAP 治疗化学抗性 SCLC 的潜力https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg1850
