近日，德国BioNTech公司Ugur Sahin与法国赛诺菲公司Timothy R. Wagenaar等研究人员合作在Science Translational Medicine上发表了题为Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models的研究论文，评估了局部递送编码促炎细胞因子的mRNA对抗肿瘤免疫的效果。

首先，为了评估瘤内给药mRNA的翻译效果，研究人员使用了标准的核糖核苷酸或含有N1-甲基假尿苷三磷酸（m1ΨTP）的萤火虫荧光素编码mRNA。通过将mRNA注射到携带皮下MC38共生肿瘤的小鼠体内，生物发光成像结果表明，mRNA中用尿苷代替m1Ψ会增加瘤内的荧光素酶表达（图1）。

图1. 肿瘤内注射mRNA能够实现蛋白翻译。

在证明了瘤内mRNA递送的可行性后，研究人员测试了在肿瘤内表达免疫调节蛋白的治疗潜力。通过体内抗肿瘤活性筛选，研究人员选择了一种编码四种细胞因子（IL-12sc、GM-CSF、IFN-α和IL-15 sushi）的mRNA混合物。通过多次的瘤内注射细胞因子mRNA混合物，两种小鼠模型中的肿瘤生长得以有效控制，并且大多数肿瘤实现了完全的消退（图2）。

图2. 瘤内注射编码炎症因子的mRNA能够促进肿瘤消退。

为了验证这些细胞因子的表达是否重塑了肿瘤中的免疫微环境，研究人员通过免疫荧光和流式检测发现，细胞因子mRNA的递送显著促进了CD4+和CD8+ T细胞的浸润（图3）。此外，研究人员表明，局部的细胞因子mRNA治疗还能够控制转移模型中的远端肿瘤负担。进一步的结果发现，人类mRNA编码的细胞因子也能够在小鼠体内有效翻译，并在体外分离的癌症患者外周血单核细胞（PBMC）中引起免疫反应。

总之，这项工作发现，在多种肿瘤模型中，瘤内注射编码四种不同细胞因子的mRNA能够诱导有效的效应性T细胞反应和针对多种抗原的保护性免疫记忆。这种保护性反应也出现在原发组织以外的转移灶点中，并在耐药模型中与免疫检查点阻断法协同作用。最后，人类特异性mRNA编码的细胞因子被证明在体内表达，并在晚期癌症患者的PBMC中诱导下游药效反应。此外，评估这种细胞因子编码mRNA的临床测试最近也已经启动（NCT03871348）。

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