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Circulation | 中国医学科学院李剑团队发现多西环素联合治疗不能改善心脏轻链淀粉样变性的无进展生存期

一项回顾性研究证明强力霉素与轻链 (AL) 淀粉样变性患者的更高生存率相关。因此,该研究前瞻性地比较了硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松 (CyBorD) 和 CyBorD 联合多西环素治疗心脏 AL 淀粉样变性的疗效。


2021年9月10日,中国医学科学院/北京协和医学院李剑团队在Circulation(IF=30)在线发表题为“Doxycycline Combined With Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone Chemotherapy for Newly Diagnosed Cardiac Light-Chain Amyloidosis: A Multicenter Randomized Controlled Trial”的研究论文,该研究是一项多中心、开放标签的随机对照试验。包括 Mayo 2004 II-III 期 AL 淀粉样变性患者。患者被随机分配到强力霉素 100 mg 每天两次以及 9 个周期的 CyBorD(强力霉素组)或单独接受 9 个周期的 CyBorD(对照组)。主要结果是 2 年无进展生存期 (PFS)。PFS 定义为从随机化到死亡、血液学进展或器官进展(心脏、肾脏或肝脏)的时间。血液学进展的定义是基于游离轻链的显著增加。使用 Cox 回归模型估计相应的治疗风险比。


140 名患者接受随机分组,每组 70 名。中位年龄为 61(范围,33-78)岁,男女比例为 1.75:1。多西环素组和对照组分别有 34 名 (48.6%) 和 33 名 (47.1%) 患者出现 II 期疾病。中位随访 24.4 个月后,多西环素组 32/70 (45.7%) 患者和对照组 30/70 (42.9%) 患者出现进展。组间 PFS 无显著差异(风险比 0.97,95% CI,0.59-1.60,p=0.91)。多西环素组 29/70 (41.4%) 患者和对照组 26/70 (37.1%) 患者发生心脏进展。随访结束时两组的死亡率相同,为 25/70 (35.7%)。在心脏 PFS(风险比 0.91,95% CI,0.54-1.55,p=0.74)或总生存(风险比 1.04,95% CI,0.60-1.81,p=0.89)方面没有观察到显著差异。


总之,该试验表明,与单独使用 CyBorD 相比,多西环素联合 CyBorD 未能延长心脏 AL 淀粉样变性的 PFS 或心脏 PFS。


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轻链 (AL) 淀粉样变性是最常见的系统性淀粉样变性。患者的预后高度依赖于器官受累的严重程度,尤其是心脏受累。Mayo 2004 分期系统是最常用的预后分类模型,包含超过指定阈值的 0、1 或 2 个生物标志物(心肌肌钙蛋白-T,0.035 μg/L 或心肌肌钙蛋白-I,0.1 μg/L和 N 端前 B 型利钠肽 [NT-proBNP],332 pg/mL)来定义 I-III期。心脏 AL 淀粉样变性患者的临床管理有三个治疗目标:治疗受累的心脏和未受累的游离轻链 (dFLC)。国际淀粉样变性共识标准定义 dFLC < 40 mg/L(非常好的部分反应)是治疗的目标,而 dFLC(部分反应)降低 > 50% 是不够的。随着新型抗浆细胞疗法的早期诊断和应用,血液学反应率和总生存率显著提高。

尽管有这些改进,但对心脏受累患者进行更有效治疗的需求仍未得到满足。在一项包括 915 名接受一线硼替佐米治疗的淀粉样变性患者的前瞻性观察性研究中,12 个月时的心脏反应率仅为 32.5%,25.3% 的患者在治疗开始后的 6 个月内死亡。在一项比较美法仑和地塞米松 (MD) 以及 MD 与添加硼替佐米的疗效的随机试验中,添加硼替佐米后血液学反应改善,但心脏反应没有改善。此外,上述研究排除了 Mayo 2004 IIIb 期(NT-proBNP > 8500 pg/mL 的 III 期)患者的中位总生存期仅为 3-4 个月的患者。尽管有足够的血液学反应,但长期存活率反映了心脏损伤的严重程度,这使得防止纤维沉积在心脏中的药物具有吸引力。

数十年来,强力霉素一直是一种广泛使用的抗生素,用于治疗多种由细菌引起的传染病。最近,体外研究表明,强力霉素可以在 AL 淀粉样变性转基因小鼠模型中诱导原纤维形成的破坏,并抵消形成淀粉样蛋白的轻链对秀丽隐杆线虫的毒性。然后,一项有或没有多西环素化疗的回顾性队列研究发现,在心脏 AL 淀粉样变性患者中,多西环素具有更高的血液学反应和更高的生存率。目前,多西环素已被权威评论和最新的国家综合癌症网络指南推荐为标准全身治疗的辅助治疗。然而,多西环素的可能优势尚未在随机试验中得到证实。

该研究是一项多中心、开放标签的随机对照试验。包括 Mayo 2004 II-III 期 AL 淀粉样变性患者。患者被随机分配到强力霉素 100 mg 每天两次以及 9 个周期的 CyBorD(强力霉素组)或单独接受 9 个周期的 CyBorD(对照组)。主要结果是 2 年无进展生存期 (PFS)。 PFS 定义为从随机化到死亡、血液学进展或器官进展(心脏、肾脏或肝脏)的时间。血液学进展的定义是基于游离轻链的显著增加。使用 Cox 回归模型估计相应的治疗风险比。

140 名患者接受随机分组,每组 70 名。中位年龄为 61(范围,33-78)岁,男女比例为 1.75:1。多西环素组和对照组分别有 34 名 (48.6%) 和 33 名 (47.1%) 患者出现 II 期疾病。中位随访 24.4 个月后,多西环素组 32/70 (45.7%) 患者和对照组 30/70 (42.9%) 患者出现进展。组间 PFS 无显著差异(风险比 0.97,95% CI,0.59-1.60,p=0.91)。多西环素组 29/70 (41.4%) 患者和对照组 26/70 (37.1%) 患者发生心脏进展。随访结束时两组的死亡率相同,为 25/70 (35.7%)。在心脏 PFS(风险比 0.91,95% CI,0.54-1.55,p=0.74)或总生存(风险比 1.04,95% CI,0.60-1.81,p=0.89)方面没有观察到显著差异。

总之,该试验表明,与单独使用 CyBorD 相比,多西环素联合 CyBorD 未能延长心脏 AL 淀粉样变性的 PFS 或心脏 PFS。



参考消息:
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055953


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