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Cell Metabolism | 重大进展!人的骨骼为什么会衰老?中南大学罗湘杭团队揭示其潜在的分子机理

骨骼衰老的特点是低骨转换和骨髓脂肪堆积。然而,这种不平衡的潜在机制尚不清楚。


2021年9月9日,中南大学罗湘杭团队(中南大学李长俊为第一作者Cell Metabolism 在线发表题为“Senescent immune cells release grancalcin to promote skeletal aging”的研究论文,该研究表明在大鼠和小鼠衰老过程中,包括巨噬细胞和中性粒细胞在内的免疫细胞的促炎和衰老亚型在骨髓中积聚并分泌大量的grancalcin向年轻小鼠注射重组grancalcin足以诱导骨骼过早老化。相比之下,中性粒细胞和巨噬细胞中 Gca 的基因缺失延迟了骨骼衰老。


从机制上讲,该研究发现 Grancalcin 与 plexin-b2 受体结合并部分灭活其下游信号通路,从而抑制骨生成并促进骨髓间充质基质细胞的脂肪生成。骨骼干细胞中 Plexnb2 的杂合基因缺失消除了 Gca 基因敲除小鼠改善的骨表型。最后,该研究开发了一种Grancalcin中和抗体,并表明它对老年小鼠的治疗改善了骨骼健康。总之,该研究的数据表明,grancalcin 可能是治疗与年龄相关的骨质疏松症的潜在靶点。


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骨髓微环境的主要功能是提供支持和调节骨骼各种细胞类型(包括造血和间充质细胞系细胞)功能的信号,以维持体内平衡。适当的骨稳态取决于骨髓内协调一致的细胞活动,包括成骨细胞骨形成、破骨细胞骨吸收和骨髓脂肪积累。然而,在衰老过程中,骨稳态通常会被破坏,其特征是骨转换率低和骨髓脂肪堆积,最终导致骨质疏松症和脆性相关骨折。此外,衰老细胞随着衰老和分泌因子在骨髓中积聚,称为衰老相关分泌表型 (SASP),它们越来越被认为是预防与年龄相关的骨退行性疾病(包括骨质疏松症)的有希望的治疗靶点。

研究表明,消除衰老细胞和/或抑制其促炎分泌组可以预防与年龄相关的骨质流失和其他多种与年龄相关的合并症,例如心血管功能障碍和胰岛素抵抗。然而,最近的一项研究报告称,包括肝窦内皮细胞 (LSEC) 在内的 p16 高衰老细胞对于小鼠的健康寿命是必不可少的,并且消除这种类型的衰老细胞会导致肝纤维化和健康恶化。因此,确定导致骨骼衰老的细胞类型和关键 SASP 因子可能为治疗与年龄相关的骨质疏松症提供有效的策略。

免疫系统对于骨骼稳态和病理学至关重要。先天免疫细胞包括中性粒细胞和单核细胞-巨噬细胞。尽管中性粒细胞在骨骼中的作用尚不清楚,但据报道,它们通过分泌 CCL2 和 CCL20 以及召唤 Th17 细胞在骨骼生物学中发挥作用,特别是在炎症诱导的骨质流失中。巨噬细胞是异质分化的免疫细胞。它们在不同的环境信号下被激活并极化为 M1 样(通常是促炎)或 M2 样(通常是促消退)状态,并参与多种生理和病理过程。新出现的证据表明,巨噬细胞分泌调节骨稳态和再生的因子。

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文章模式图(图源自Cell Metabolism 

靠近骨膜和骨内膜表面的 F4/80 巨噬细胞,称为“骨瘤”,已被证明可以在体外调节成骨细胞的矿化并在体内维持成熟的成骨细胞功能。此外,巨噬细胞产生的制瘤素 M (OSM) 和 IL-10 可刺激成骨细胞的分化和矿化。来自活化的 M1 样巨噬细胞的 TNF-α 和 IL-6 抑制成骨。然而,巨噬细胞种群和表型会随着衰老而改变。通常,年轻动物的巨噬细胞会分泌恢复活力的因子,包括促进骨折愈合的 Lrp1,而从老年小鼠移植巨噬细胞会延迟骨折愈合。然而,免疫细胞在骨骼衰老中的功能仍然是悬而未决的问题,包括 (1) 免疫细胞分泌哪些关键因素来调节骨骼衰老,(2) 是什么驱动这些关键因素的表达,以及 (3) 关键因素如何因素调节骨骼老化。

在这项研究中,报告了免疫细胞的促炎和衰老亚型,包括巨噬细胞和中性粒细胞,在大鼠和小鼠衰老过程中在骨髓中积累,并分泌大量的grancalcin (GCA) 以诱导骨髓基质细胞 (BMSC) 的成骨与脂肪生成失衡。该研究发现中性粒细胞和单核细胞-巨噬细胞中 Gca 的基因缺失足以改善小鼠的骨骼衰老。从机制上讲,该研究发现 GCA 结合并抑制 BMSC 中的Plexnb2 受体信号传导,抑制骨生成并增强脂肪生成。Prrx1+ 间充质干细胞中 Plexnb2 的消耗消除了 Gca 基因敲除小鼠骨表型的改善。此外,该研究产生了一种 GCA 中和抗体,并表明它对老年小鼠的治疗改善了骨骼健康。 


参考消息:
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00372-7





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