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J Hepatol | 重大进展!海军军医大学沈锋团队发现肝内胆管癌潜在的新的治疗靶点

肝内胆管癌(ICC)是一种侵袭性高、预后极差的原发性肝癌。环状 RNA(circRNA)在 ICC 癌变和进展中的作用仍有待确定。


2021年9月8日,海军军医大学沈锋团队Journal of Hepatology (IF=25.08)在线发表题为“Circular RNA ACTN4 promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression by recruiting YBX1 to initiate FZD7 transcription”的研究论文,该研究进行 circRNA 微阵列以筛选成对的 ICC 和非肿瘤组织中显著上调的 circRNA。该研究发现Hsa_circ_0050898 起源于 ACTN4 基因(命名为 circACTN4)的外显子 1 至外显子 20,在 ICC 中显著上调。circACTN4的高表达与体外和体内肿瘤增殖和转移的增强以及ICC切除后较差的预后有关。此外,circACTN4 通过海绵 miR-424-5p 上调 Yes 相关蛋白 1(YAP1)的表达。更重要的是,circACTN4 还招募了 Y-box 结合蛋白 1(YBX1)来刺激 Frizzled-7(FZD7)转录。此外,ICC 细胞中的 circACTN4 过表达增强了 YAP1 和 β-catenin 之间的相互作用,它们分别是 Hippo 和 Wnt 信号通路的核心成分。


总之,该研究发现CircACTN4 在 ICC 中上调并通过充当 miR-424-5p 的分子海绵以及通过与 YBX1 相互作用以转录激活 FZD7 来促进 ICC 增殖和转移。这些结果表明 circACTN4 是 ICC 的潜在预后标志物和治疗靶点。


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肝内胆管癌(ICC)占原发性肝癌的 10%-20%,其发病率仅次于肝细胞癌 (HCC),并且在过去几十年中在全球范围内呈上升趋势。 ICC 由于其高侵袭性和恶性生物学行为,以及缺乏有效治疗,预后极差,特别是对于晚期患者。 ICC 探索取得了一些进展;然而,其潜在机制在很大程度上仍不清楚。

胆汁淤积和慢性炎症,导致胆管细胞恶变,被认为对 ICC 很重要。炎症细胞因子,如 IL-6 和 TGF-β,促进胆管细胞增殖,直接损伤 DNA,并导致 ICC 中一些关键信号通路的失调。此外,许多基因,如 IDH 1/2、EGFR、FGFR、BRCA1 相关蛋白 1、Ras 和 ROS 原癌基因 1 , 在 ICC 发展和进展过程中发生突变。 虽然这些因素致癌的明确机制尚未完全阐明,但致力于寻找 ICC 新分子机制的努力将对 ICC 管理产生潜在影响。

环状 RNA (circRNA) 呈现出一类丰富、多样且保守的非编码 RNA,这些非编码 RNA 由前体 mRNA 的直接反向剪接或外显子跳跃产生。几种 circRNA 可用作 miRNA 海绵、RNA 结合蛋白 (RBP),甚至作为蛋白质翻译模板。异常表达的 circRNA 与多种癌症类型的疾病进展相关。例如,高表达的 circRHOT1 促进 HCC 进展并与不良预后相关,而 circCCDC9 下调与胃癌的恶性行为呈正相关。然而,circRNA 在 ICC 癌变和进展中的作用仍有待确定。

Hippo 通路通过调节下游致癌转录共激活因子 Yes 相关蛋白 1 (YAP1) 在细胞增殖和肿瘤发生中发挥关键作用。Frizzled-7 (FZD7) 作为 Wnt/β-catenin 信号通路的正调节因子,参与 HCC 致癌作用。然而,Hippo/YAP 和 Wnt/β-连环蛋白通路的作用和相关机制在 ICC 中没有明确定义。

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文章模式图(图源自Journal of Hepatology 

该研究进行 circRNA 微阵列以筛选成对的 ICC 和非肿瘤组织中显著上调的 circRNA。该研究发现Hsa_circ_0050898 起源于 ACTN4 基因(命名为 circACTN4)的外显子 1 至外显子 20,在 ICC 中显著上调。 circACTN4的高表达与体外和体内肿瘤增殖和转移的增强以及ICC切除后较差的预后有关。此外,circACTN4 通过海绵 miR-424-5p 上调 Yes 相关蛋白 1(YAP1)的表达。更重要的是,circACTN4 还招募了 Y-box 结合蛋白 1(YBX1)来刺激 Frizzled-7(FZD7)转录。此外,ICC 细胞中的 circACTN4 过表达增强了 YAP1 和 β-catenin 之间的相互作用,它们分别是 Hippo 和 Wnt 信号通路的核心成分。

总之,该研究发现CircACTN4 在 ICC 中上调并通过充当 miR-424-5p 的分子海绵以及通过与 YBX1 相互作用以转录激活 FZD7 来促进 ICC 增殖和转移。这些结果表明 circACTN4 是 ICC 的潜在预后标志物和治疗靶点。


参考消息:
https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)02025-0/fulltext#%20


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