在肥胖的进程中，肝脏会发生胰岛素抵抗并会对机体的系统代谢产生重要影响。除了调控糖脂代谢来对机体的营养状态进行快速响应之外，一些研究还发现肝细胞会通过分泌胞外囊泡(Extracellular vesicle，EV )来激活周围的肝星状细胞【1】，但是肝脏是否会通过这些胞外囊泡作用于系统代谢，目前并不清楚。胞外囊泡是由细胞分泌的包含双层膜结构的囊泡状小体，主要由微囊泡(microvesicles)和外泌体(Exosome)组成。其中，外泌体以及其携带的“分子快递”在细胞间和器官之间的交流中起着重要作用，而这些生物学效应很大程度上依赖外泌体中所携带microRNAs（miRNA）。因此，肝细胞来源的外泌体miRNA是否参与肥胖引起的代谢失调目前也是不清楚的。2021年9月6日，来自加州大学圣地亚哥分校内分泌与代谢科的Jerrold M. Olefsky和Wei Ying研究团队（共同一作为纪宇东和雒真龙）联合在Nature Metabolism上发表了题为Hepatocyte-derived exosomes from early onset obese mice promote insulin sensitivity through miR-3075的研究文章，揭示了早期肥胖小鼠的肝细胞会代偿性的通过增加外泌体miRNA—miR-3075的水平来提升机体的胰岛素敏感性，而在肥胖晚期这种补偿机制则会消失，并且此时肝脏来源的外泌体还会加重机体的胰岛素抵抗。在2017年和2021年，Wei Ying作为第一作者分别在Cell【2】和Cell Metabolism【3】上发文报道脂肪组织驻留的巨噬细胞(ATMs)的外泌体miRNA会通过循环系统作用到远端的胰岛素靶器官，例如肝脏、肌肉和脂肪来调控小鼠的胰岛素敏感性。因此，在这项研究中，作者想去进一步探究肝脏来源的外泌体是否也具有同样的生物学功能。首先，作者发现早期肥胖小鼠(4周HFD)肝脏来源的外泌体无论是在体外还是体内实验中都可以增加胰岛素的敏感性，并且他们证明这一生理功能依赖于外泌体中的miRNAs。紧接着，借助miRNA测序，他们鉴定到了其中起关键作用的miRNA--miR-3075。通过进一步的生物信息学分析和实验验证，他们发现miR-3075的靶蛋白是FA2H。由于FA2H是神经酰胺和其他脂质合成通路中重要的水解酶，而神经酰胺在之前的研究中也被报道会引起机体的胰岛素抵抗。因此，这些实验结果表明早期肥胖小鼠会通过增加外泌体中的miR-3075水平来抑制FA2H的表达，进而增强肥胖小鼠的胰岛素敏感性。有意思的是，miRNA测序结果显示晚期肥胖小鼠(16周HFD)的肝脏不再分泌促胰岛素敏感的外泌体。晚期肥胖小鼠肝脏不仅会减少外泌体中miR-3075的水平，还会增加miR-434-3p的分泌来促进脂肪组织驻留巨噬细胞(ATMs)的极化，进而加重机体的炎症反应和胰岛素抵抗。最后，总结一下。在这项研究中该团队证明肝脏来源的外泌体对于机体的系统代谢和胰岛素敏感性是具有调控作用的，但是，在肥胖的进展的不同阶段其调控方向并不相同。简而言之，在肥胖早期，肝脏会代偿性的通过增加外泌体中miR-3075的水平来增加胰岛素的敏感性；但是在肥胖晚期，这种代偿效应就会消失，并会增加miR-434-3p的分泌加剧机体的炎症反应和胰岛素抵抗。https://www.nature.com/articles/s42255-021-00444-1
1. Povero, D. et al. Lipid-induced hepatocyte-derived extracellular vesicles regulate hepatic stellate cell via microRNAs targeting PPAR-gamma. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 1, 646–663 e644 (2015)。2. Ying, W. et al. Adipose tissue macrophage-derived exosomal miRNAs can modulate in vivo and in vitro insulin sensitivity. Cell 171, 372–384 (2017)3. Ying, W. et al. MiR-690, an exosomal-derived miRNA from M2-polarized macrophages, improves insulin sensitivity in obese mice. Cell Metab. (2021)
