新型siRNA(小分子干扰核苷酸)类药物Inclisiran具有全新的作用机制，可特异性地进入肝细胞内，封锁PCSK9蛋白相关的翻译与合成，使得PCSK9大幅度降低达到靶向降低LDL-C的作用。在今年的欧洲动脉粥样硬化学会年会（2020 EAS）上，口头报道了一项大型III期临床研究（ORION-11）的最新亚组分析，结果显示高危一级预防人群应用Inclisiran后，动脉粥样硬化（AS）脂蛋白显著降低，且安全性良好。西安交通大学医学院第一附属医院袁祖贻教授，分享这项研究的最新数据与我国降脂领域发展前景。
ORION-11亚组分析：新型siRNA类药物Inclisiran对高危一级预防人群动脉粥样硬化性脂蛋白的影响
研究背景
虽然各大指南推荐他汀类药物作为原发性ASCVD预防的一线治疗方法，但仍有许多患者需要进行额外的治疗来达到LDL-C的控制目标。除LDL-C外，尚有多种AS（atherosclerosis）脂蛋白在促进AS和血栓形成、增加ASCVD风险方面发挥着重要作用。
研究方法
ORION-11是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组了1617例患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD风险等危的患者，这些患者均接受最大耐受剂量他汀类药物（联用或不联用依折麦布），但仍具有升高的LDL-C水平（>2.6 mmol/L）。
此亚组公布的是ORION-11试验的高危一级预防队列，包括了无既往ASCVD病史，但伴有糖尿病或杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH），或是10年心血管风险预测>20%的患者，所有患者均以1：1的比例随机接受Inclisiran 300 mg或安慰剂治疗，给药时间为第1、90、240、390和540天，共同主要终点是LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）、载脂蛋白B（Apo B）和脂蛋白a（Lp（a））第510天时相较基线的百分比变化和第90天至第540天的时间调整百分比变化。关键次要终点包括各动脉粥样硬化性脂蛋白在第510天的平均绝对变化和第90天至第540天的平均绝对变化（图1）。
研究结果
（1）本队列共纳入203人，中位年龄为63.2岁，女性占53.3%，有65%的患者伴有糖尿病，有5.4%的患者伴有HeFH，其余患者为10年风险升高人群；
（2）基线LDL-C为3.6mmol/L，83%的患者使用过他汀类药物（其中62%使用高强度他汀），5%的患者使用过依折麦布；
（3）经安慰剂校正后，在第510天时，相较于基线期，Inclisiran对LDL-C的降低程度为47.2%（图2）；
（4）本队列观察到其他动脉粥样硬化性脂蛋白的显著减少——第510天时，相较于基线期，Inclisiran对Non-HDL-C、Apo B、Lp（a）的降低程度分别为39.5%、35.9%、28.5%（图3）；
（5）Inclisiran组和安慰剂组的不良反应事件（AEs）发生率分别为92.9%和83.8%，非药物相关严重AEs的发生率分别为20.4%和12.4%，注射部位AEs的发生率为4.1%和0%。所有的AEs均为轻度或中度，没有持续性或严重的AEs报告。
综上所述，每六个月给予Inclisiran，可以降低伴有LDL-C升高的高危一级预防人群（无论是否已接受过最大耐受剂量口服降脂治疗）的LDL-C和其他动脉粥样硬化脂蛋白，且除了部分患者皮下注射部位有轻度不良反应以外，与安慰剂相比，没有其他严重不良反应。
Inclisiran降脂领域新生力量
在2016年AHA和2017年ESC上分别发布了Inclisiran在ASCVD患者中的Ⅱ期临床试验（ORION-1研究）[1]随访半年和一年的结果，发现Inclisiran 300 mg首次皮下注射后，继予第90天，第270天共三次治疗，能显著降低LDL-C超过50%并在首次注射后维持此降幅长达一年，且与安慰剂组相比，Inclisiran组并未发现严重不良反应。
此后，ORION-9、ORION-10和ORION-11三项Inclisiran的Ⅲ临床试验汇总分析显示，Inclisiran每6个月皮下注射一次能够获得治疗起始后18个月的LDL-C降幅≥50%的强大而持久的治疗效果，同时非高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白（a）及PCSK9水平显著降低，且安全性和耐受性良好。
Inclisiran属于新型的siRNA(小分子干扰核苷酸)类药物，由一条正义链和一条反义链构成，RNA双链与三聚形式的GalNac末端相连。GaINac可特异性识别并结合肝细胞表面的受体，并介导Inclisiran进入肝细胞。进入细胞后，反义链与RNA诱导沉默复合物（RISC）结合，能够特异性地诱导编码PCSK9蛋白的信使RNA（mRNA）裂解，从而影响PCSK9蛋白相关的翻译与合成，PCSK9蛋白可通过影响LDL受体的数量而减少LDL-C的清除，继而实现持久的LDL-C水平降低和控制。
此外，Inclisiran的药代动力学体外试验显示[2,3]，Inclisiran预期无药物相互作用、和阿托伐他汀联合使用与毒性增加无关、无剂量限制性毒性、无基因毒性或致癌性、未观察到脱靶效应、对生育或胚胎发育没有影响，与安慰剂相比仅有约5%的参与者有临床相关注射部位反应，且轻中重度肾损伤患者均无需调整剂量，轻中度肝损伤患者亦无需调整剂量。
Inclisiran经过第1个月，第3个月的前两次给药后，后续只需每年皮下注射两次，便可获得长期稳定的LDL-C控制，可与ASCVD患者出院后的随访时间完美结合，减少门诊看的预约和排队，也帮助医护工作者进行真正长期有效的患者血脂管理。
Inclisiran在降脂治疗的成功已经无可非议，降低LDL-C的目的也是为了最大程度降低ASCVD风险，从而降低心血管事件，改变患者生存。因此，Inclisiran面临的下一个最关键的问题就是在获得大幅度LDL-C下降的同时，是否带来心血管主要终点事件的下降，以及心血管死亡和全因死亡风险的显著降低，或许正在进行的ORION-4 CVOT研究将带给我们新的惊喜。
虽然RNA干扰技术在国外已经经过数十年的开发，并不断在肿瘤及罕见病领域得到应用。但是这类药物走入大众疾病实属首次，希望Inclisiran能够在现有基础上，进一步拓展中国人群研究，造福更多中国患者！
袁祖贻 教授
西安交通大学第一附属医院副院长 心血管病医院院长 西安交通大学内科学系主任、心血管内科主任 主任医师，博士生导师，心血管病学博士, 日本京都大学博士后 中华医学会心血管病分会常委兼动脉粥样硬化与冠心病学组组长 中国医师协会心血管内科医师分会副会长兼指南与共识工作组组长 中国老年医学会心血管病分会副主任委员 国际动脉粥样学会（IAS）中国分会副主席 陕西省医学会心血管病分会主任委员 中国胸痛中心联盟副主席/陕西省胸痛中心联盟主席 陕西省心血管专科医师联盟主席 中国动脉粥样硬化杂志副主编 中国分子心脏病学杂志副主编 中国介入心脏病学杂志副主编
参考文献
[1] Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, Kallend D, Dufour R, Karakas M, Hall T, Troquay RP, Turner T, Visseren FL, Wijngaard P, Wright RS and Kastelein JJ. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2017;376:1430-1440.
[2] Data on file. Inclisiran. Investigator’s Brochure. Novartis Pharmaceuticals Corp; 2018;
[3] Data on file. Inclisiran. Core Data Sheet. Novartis Pharmaceuticals Corp; 2020.
