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Nature | 严格的低热量膳食会破坏肠道菌群结构与定植抗性

热量限制(caloric restriction, CR作为一种饮食干预手段,已在从线虫到人类在内的各种生命体中被证实能够延长寿命。近年来,CR促进机体健康以及延长寿命的机制屡见报道,CR能通过影响包括mTOR、AMPK和SIRT等信号通路,调节生长、代谢、氧化应激反应、损伤修复、炎症、自噬和蛋白酶沉积等,从而调节衰老过程(图1)【1】


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图1 热量限制能通过一系列机制延长机体寿命【1】

肠道菌群能够通过影响宿主的能量平衡而调节机体稳态,同时受宿主营养状态等影响较大,处于动态变化中。近年来有研究发现CR过程中肠道菌群能够提高胰岛素敏感性,抑制脂肪积累,并能改善机体免疫反应【2】,但CR是如何影响肠道菌群稳态的以及CR的副作用,仍需深入研究。

近日,UCLA的Peter J. Turnbaugh课题组与柏林夏里特医学院Joachim Spranger课题组合作在Nature杂志发表了题为 Caloric restriction disrupts the microbiota and colonization resistance 的文章,通过对随机受试人群的极低热量膳食(Very-low-calorie diets, VLCDs处理,作者发现VLCD处理尽管会改善受试者的代谢状态并降低体重,但其减重效果在一定程度上是由于营养吸收障碍以及肠道菌群丰度降低,甚至内源性病原体艰难梭状芽孢杆菌的富集导致的。本研究揭示了膳食干预-肠道菌群-内生性病原菌间的互作在宿主能量稳态调节中的关键作用。

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首先,作者确认低热量膳食(VLCD及CONVD)会导致受试者体重显著降低,而对VLCD受试者粪便的DNA成分及16s rRNA测序后,作者发现VLCD会抑制肠道菌群的定植,并能够诱导人体肠道菌群结构和代谢平衡发生显著变化,如促进以聚糖为食的肠道细菌的扩张。此外,VLCD会导致肠道菌群代谢终产物(短链脂肪酸SCFAs和支链氨基酸BCAAs)的浓度降低。

随后作者将VLCD受试者的粪菌移植到无菌小鼠体内,发现粪菌移植会导致小鼠能量代谢相关基因的富集程度发生明显改变,降低小鼠的能量吸收效率,导致粪菌移植小鼠的体重降低。进一步分析后发现,移植VLCD受试者粪菌后,小鼠肠道内艰难梭菌C. difficile,内生性病原体,能够导致抗生素相关性结肠炎)丰度上升,艰难梭菌A/B毒素(tcd-A/B)发生富集。为探明VLCD粪菌移植小鼠体重等表型是否是由于艰难梭菌增多而导致的,作者将艰难梭菌孢子添加到VLCD待移植粪菌中,移植后发现艰难梭菌能够在不改变小鼠进食的前提下进一步减轻小鼠体重,并能提高小鼠的葡萄糖耐受性

接下来,作者检测了VLCD诱导的肠道菌群变化是否会通过影响体内艰难梭菌的定植及毒素分泌而影响宿主生理。作者发现低热量膳食会促进艰难梭菌的定植,并影响艰难梭菌的毒力性状,如tcd-B的表达水平。其次,艰难梭菌能在粪菌移植小鼠及无菌小鼠模型中导致小鼠体重及脂肪含量降低,而毒力缺陷型艰难梭菌并不能起到上述作用。第三,毒力缺陷型艰难梭菌虽不能影响小鼠的能量摄入,但会促进小鼠的水分摄入。最后,艰难梭菌能够诱导小鼠肠道发生中性粒细胞浸润,但毒力缺陷型艰难梭菌无法导致类似的肠道炎症反应。因此,内源性艰难梭菌能在不受VLCD粪菌移植影响的前提下,通过毒素性依赖性方式降低小鼠体重,改变小鼠肠道代谢。

作者随后在VLCD受试者中检测了艰难梭菌与体重减轻的相关性,发现5名体重降低最多的受试者粪便中均含有艰难梭菌。宏基因组测序进一步证实,VLCD处理会导致受试者体内艰难梭菌的丰度显著上升。之前研究发现胆汁酸能够调节艰难梭菌的生长和萌发【3】,作者因此检测了VLCD受试者粪便中胆汁酸的变化,发现VLCD处理会造成初级胆汁酸胆囊排空受阻,定植细菌总量减少,以及胆汁酸代谢菌群丰度的改变,共同导致受试者粪便样品中胆汁酸含量降低。而胆汁酸的减少会致使脱氧胆酸(一种能够抑制艰难梭菌生长的次级胆汁酸)的含量降低,最终导致艰难梭菌丰度异常上升

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综上,本研究利用宏基因组测序和代谢组分析等手段,阐释了宿主营养干预-肠道菌群-内源性病原体间的互作关系,发现严格控制膳食热量会显著但可逆地重构人体肠道菌群组成,并通过抑制脱氧胆酸合成而诱导内源性病原体艰难梭菌丰度的上升,最终导致营养吸收失调,体重减轻然而,肠道菌群诱导宿主能量消耗及静息代谢率变化的调节机制,艰难梭菌与体重减轻在临床上的相关性等问题仍有待进一步探索。

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03663-4



参考文献



1. Balasubramanian P, Howell P R, Anderson R M. Aging and caloric restriction research: a biological perspective with translational potential[J]. EBioMedicine, 2017, 21: 37-44.
2. Fabbiano S, Suárez-Zamorano N, Chevalier C, et al. Functional gut microbiota remodeling contributes to the caloric restriction-induced metabolic improvements[J]. Cell metabolism, 2018, 28(6): 907-921. e7.
3. Buffie C G, Bucci V, Stein R R, et al. Precision microbiome reconstitution restores bile acid mediated resistance to Clostridium difficile[J]. Nature, 2015, 517(7533): 205-208.

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