2021 年 6 月 24 日，来自日本东京大学的 Emi K. Nishimura 教授，带领团队在顶级期刊 Nature 上发表了题为 Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms 的研究成果 [1]， 首次报道了肥胖是如何通过损害毛囊干细胞导致脱发的。毛囊干细胞（hair follicle stem cells，HFSC）是人类毛囊中具有一定全能性的一种关键细胞。在毛囊周期的生长期（Anagen）开始时，HFSC 会被激活，然后分化成其他细胞来周期性修复毛发的毛干部分。为了探究肥胖对脱发的影响，研究人员使用了小鼠高脂饮食模型，并在它们的老年期观测了小鼠的毛发情况。在没有任何额外处理的情况下，接受高脂饮食小鼠的毛发比对照组更加稀疏。如果用脱毛处理刺激小鼠进入毛发再生循环的话，这种差异则变得更加显著。经历过多次脱毛处理后，正常体重的小鼠依旧能够再生出茂盛的毛发，而肥胖小鼠则出现了明显的「秃背」特征。对这些小鼠的毛囊进行染色后，研究团队发现毛囊干细胞所处的毛囊隆突部在肥胖和老年小鼠中出现了缺失。通过 GFP 标记的毛囊干细胞，研究人员发现在肥胖的小鼠中，毛囊干细胞「离开」了它们所属的毛囊隆突部，「移动」到了靠近皮肤表面的位置。这些数据表明，肥胖导致的代谢压力，能够改变毛囊干细胞的细胞命运，使它们出现在毛囊的上半部分，而非负责毛发再生的根部。这种细胞命运的改变，最终会导致毛囊干细胞的缺失以及随之而来的脱发。随后，研究人员探究了导致毛囊干细胞细胞命运变化的深层机制。通过微阵列分析，作者首先发现了诸如 MAPK 与 Sonic hedgehog（SHH）等基因在肥胖小鼠的毛囊干细胞中出现了显著的下调。RNA-seq 与定量 PCR 的结果则再次验证了 SHH 的下降。SHH 此前被报道与毛囊的发育以及周期性再生有关，作者因此认为肥胖是通过 SHH 信号通路导致了脱发。为了进一步验证 SHH 在肥胖导致的脱发中的作用，作者通过转基因小鼠特异性抑制了 HFSC 中的 SHH 通路。在 SHH 被抑制 1 周后，小鼠的 HFSC 就开始减少。仅仅一个月后，小鼠背部就出现了明显的脱发。HFSC 的位置也出现了与肥胖小鼠中一样的「位移」。这些数据表明，SHH 信号通路对于 HFSC 的功能至关重要。在确定了 SHH 信号通路的关键角色后，作者探究了是什么变化导致了 SHH 通路在 HFSC 中的抑制。通过重新审视基因表达数据，作者发现包括 IL-1R 在内的多个炎症通路在 HFSC 被激活了，而这些通路最后都汇集到了一个关键炎症因子 - NFκB。同时，HFSC 中也出现了一定程度的氧化损伤以及脂质代谢异常。通过体外与体内实验，作者证明炎症反应、活性氧类以及脂质诱导的压力，都能够显著抑制 SHH 通路。研究团队推测是脂质代谢的异常，导致了 HFSC 中炎症反应的发生与氧化损伤，并最终造成了 SHH 通路的抑制。由于 SHH 通路在肥胖导致脱发机制中的关键作用，作者最后使用转基因手段与激动剂激活了 SHH 通路，并发现肥胖小鼠中的脱发现象得到了明显的改善。这再一次证明了 SHH 通路在肥胖导致的脱发中的重要性，并给研究的临床转化指明了方向。该研究首次在机制层面深入解读了肥胖与脱发之间的联系，并发现了毛囊干细胞与 SHH 通路在这个过程中的关键作用。尽管小鼠模型与人类的脱发之间存在一定的差异，该研究的表型足够强大，也足以让人们采取健康的生活方式以控制体重，来达到缓解脱发的目的。
1.Hironobu Morinaga., et al., Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms. Nature, 2021.
