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Cell Metabolism| 再取新进展!武汉大学李红良团队揭示脂肪生成调控新机制

肥胖的特征是白色脂肪组织 (WAT) 的过度积累,但通过脂肪细胞增生使 WAT 健康扩张可以抵消肥胖的负面代谢影响。因此,鉴定促进增生的新型脂肪生成调节剂可能会导致对肥胖引起的代谢紊乱的有效治疗。


2021年6月8日,武汉大学李红良,白兰及袁玉峰等共同通讯在Cell Metabolism(IF=21.57)在线发表了题为“TMBIM1 is an inhibitor of adipogenesis and its depletion promotes adipocytehyperplasia and improves obesity-related metabolic disease”的研究论文,该研究通过大规模高通量筛选首次鉴定溶酶体蛋白TMBIM1是一个全新的抑制脂肪生成的关键因子,揭示了TMBIM1对脂肪生成和肥胖相关代谢紊乱的关键负调控作用,提示TMBIM1是治疗肥胖相关代谢紊乱的潜在分子靶点。


2021年以来,李红良团队已在脂肪和肝脏代谢领域发表了一系列高水平研究成果及综述:

2021年5月28日,李红良团队在Circulation Research 发表“Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Emerging Driver of Cardiac Arrhythmia”,详细归纳解析了NAFLD作为心律失常危险因素的临床证据和病理生理机制;

2021年5月4日,李红良团队在Cell Metabolism 发表“A kinome screen reveals that Nemo-like kinase is a key suppressor of hepaticgluconeogenesis”研究论文,首次发现NLK是肝脏糖异生紊乱的关键抑制分子;

2021年4月24日,李红良团队在Hepatology 发表“Hepatocyte SH3RF2 Deficiency is a Key Aggravator for Nonalcoholic Fatty Liver Disease”研究论,首次鉴定出E3泛素连接酶SH3RF2靶向ACLY改善NAFLD进程;

2021年4月7日,李红良团队在Hepatology 发表“Therapeutic Potential of G Protein‐Coupled Receptors against Nonalcoholic Steatohepatitis”的综述文章,全面总结了GPCR分子在NASH中的最新研究进展和应用前景;

2021年2月,李红良团队在Hepatology 正式发表“Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor-Factor 8 Improves Hepatic Steatosis and Inflammation”研究论文,首次揭示了MFGE8通过是NASH的重要负调控分子;

2021年1月5日,李红良团队在Cell Metabolism 发表“The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical efficacy of corticosteroidtherapy in patients with COVID-19”研究论文,在全球范围内首次明确了新冠肺炎治疗中糖皮质激素的“使用边界”;

2021年1月,李红良团队在Hepatology 正式发表 “Hepatic Regulator of G Protein Signaling 5 Ameliorates NonalcoholicFatty Liver Disease by Suppressing Transforming Growth Factor Beta-ActivatedKinase 1-c-Jun-N-Terminal Kinase/p38 Signaling”研究论文,首次发现RGS5通过靶向TAK1磷酸化,从而显著改善NASH。


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肥胖(Obesity)是由白色脂肪组织过度扩增引起的。当营养摄入过剩时,脂肪组织通过脂肪细胞肥大或增生两种方式扩增。其中,脂肪细胞增生可有效避免病理性脂肪组织重塑,从而维持脂肪组织正常的代谢功能,有利于机体维持代谢平衡。

脂肪生成(Adipogenesis) 是脂肪前体细胞特化为脂肪细胞谱系 (即前脂肪细胞),积累营养并分化为成熟脂肪细胞的过程,是脂肪细胞增生的基础。目前,脂肪生成机制尚未完全阐明,尤其是对营养过剩引起的体内脂肪生成的研究非常有限。因此,寻找新的脂肪生成调控的关键因子有助于为治疗肥胖引起的代谢紊乱提供新策略。
 
为了探索新的调控脂肪生成的关键因子,该研究利用大规模系统生物学筛选分析小鼠和人的前脂肪细胞分化的组学数据,发现TMBIM1表达在前脂肪细胞分化过程中表达出显著改变,并在体外发挥显著抑制脂肪细胞分化的功能。在高脂饮食喂养诱导肥胖模型中,脂肪前体细胞特异性TMBIM1敲除小鼠的附睾脂肪组织表现为脂肪细胞增生并改善肥胖引起的全身代谢紊乱;而脂肪前体细胞特异性TMBIM1转基因小鼠的附睾脂肪组织表现为脂肪细胞肥大且代谢紊乱进一步恶化。

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文章模式图:TMBIM1调控脂肪生成新机制(图源自Cell Metabolism 

进一步深入分子机制研究阐明,TMBIM1结合并促进E3泛素连接酶NEDD4的自泛素化从而加速其降解,而NEDD4发挥稳定脂肪生成关键促进因子PPARγ的作用。因此,TMBIM1通过降低NEDD4介导的PPARγ稳定性而显著抑制脂肪生成。

该研究成果揭示了脂肪前体细胞TMBIM1缺失促进能量过剩诱导的脂肪组织增生并改善肥胖引起的代谢紊乱,为加深脂肪生成调控机制的认识理解提供了潜在分子靶点与新思路。

过去十多年来,李红良团队对溶酶体调控蛋白在心血管代谢性疾病中的作用和机制进行了系统性研究,包括:首次揭示了TMBIM1在 NAFLD/NASH中的关键负调控作用(Nature Medicine.2017;23:742-752.) ;首次揭示了溶酶体代谢途径在病理性心脏重构中的关键作用,证实靶向多泡体(MVB)调控因子TMBIM1是治疗病理性心肌肥厚和心力衰竭的有效途径(Circulation .2018;137:1486-1504.)。李红良团队系列研究深入系统阐明了溶酶体及囊泡运输调控蛋白在心血管代谢疾病中的作用,为NAFLD、NASH和心力衰竭的临床防治提供了新的认识和治疗方案。

该研究工作是上述系列科研工作的延续,研究进一步阐明了TMBIM1在脂肪生成和肥胖及其代谢紊乱中的功能与作用机制,为治疗肥胖及其相关代谢紊乱提供了新的治疗靶点与策略。




参考消息:
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00231-X


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