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Immunity | 清华大学等多单位合作,张林琦/王新泉/张彤系统分析新冠病毒变异体,揭示了中和逃逸机制

SARS-CoV-2 变种在全球大流行期间继续出现,可能有助于逃避当前的抗体疗法和疫苗保护。


2021年6月8日,清华大学,首都医科大学等多单位合作,张林琦,王新泉及张彤及共同通讯在Immunity 在线发表题为“Analysis of SARS-CoV-2 variant mutations reveals neutralization escape mechanisms and the ability to use ACE2 receptors from additional species”的研究论文,该研究发现南非变体 B.1.351 对当前来自 COVID-19 感染者的单克隆抗体和恢复期血浆的抵抗力最强,其次是巴西变体 P.1 和英国变体 B.1.1.7。这种抗性等级与 SARS-CoV-2 的 N 端域中的 Y144del 和 242-244del 突变以及受体结合域 (RBD) 中的 K417N/T、E484K 和 N501Y 突变相对应。


B.1.351 三重突变体 (417N-484K-501Y) RBD 与单克隆抗体 P2C-1F11 复合的晶体结构分析揭示了抗体中和和逃逸的分子基础。B.1.351 和 P.1 还获得了使用小鼠和水貂 ACE2 受体进入的能力。结果表明 B.1.351 和 P.1 变体的主要抗原转变和宿主范围的潜在扩大,这对当前的抗体疗法和疫苗保护构成了严峻挑战。


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目前针对SARS-CoV-2 (COVID-19 的病原体)的中和抗体和疫苗策略是通过针对在大流行的早期阶段。一些监管机构最近批准了这些抗体和疫苗的选择以用于紧急使用授权 (EUA),并于 2020 年底开始向高危人群推出。礼来 (Eli Lilly) 和再生元 (Regeneron) 开发了针对受体结合域的单克隆中和抗体显示可减少患者病毒载量和 COVID-19 相关症状和住院率。从 SARS-CoV-2 感染者中分离和表征了数百种 RBD 特异性 mAb,其中一些正在积极的临床开发中。 

Pfizer/BioNtech 和 Moderna 开发了表达稳定形式 S 蛋白的 mRNA 疫苗,证明对有症状的感染有 95% 的功效,并降低了严重疾病的风险。其他疫苗方式,例如基于腺病毒的、蛋白质亚单位和灭活疫苗,也已证明具有相当好的功效。

然而,人们越来越担心,全球肆虐的流行病可能会产生新的 SARS-CoV-2 变种,这些变种在抗原上与原型毒株不同,从而使当前的抗体和疫苗策略无效。截至 2021 年 5 月 17 日,约有 1,200,000 个 SARS-CoV-2 基因组序列被列入 GISAID 数据库,并且在 S 蛋白中至少发现了 6,200 多种氨基酸取代、缺失和插入。在后者中,1818 个位于 N 端域 (NTD),968 个位于 RBD,741 个位于亚结构域 1 和 2 (SD1-2),2481 个位于 S2 区域。

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文章模式图(图源自Immunity

虽然这些突变是由病毒编码的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 的内在、容易出错的性质驱动的,但它们的生存和维持依赖于自然感染、传播和宿主适应过程中的选择性优势。例如,S 蛋白 D614G 突变在大流行发生仅几个月后就占主导地位,并且与更大的传染性以及对抗体中和的敏感性适度降低有关。然而,最近发现的 SARS-CoV-2 变体(英国的 B.1.1.7、南非的 B.1.351 和巴西的 P.1)引起了强烈的关注。

它们不仅迅速取代了当地的 SARS-CoV-2 毒株,而且还携带对与 ACE2 受体和中和抗体相互作用至关重要的 NTD 和 RBD 突变,具体而言,B.1.1.7、 B.1.351 和 P.1共享先前显示的 N501Y 突变(可增强对 ACE2 的结合亲和力)。B.1.351 和 P.1 在 RBD 中有三个共同的突变位点——K417N/T、E484K 和 N501Y,这可能会改变它们的抗原谱。此外,在 NTD 中发现了各种缺失突变体,例如 B.1.1.7 中的 69-70del 和 Y144del,以及 B.1.351 中的 242-244del。在弗林蛋白酶裂解位点附近的 SD1-2 区域也发现了一些突变,例如 B.1.1.7 中的 P681H 和 B.1.351 中的 A701V。由于所有这些突变都位于或靠近主要 S 蛋白抗原位点,它们可能会对自然感染或疫苗接种诱导的抗体中和产生不利影响。

该研究发现南非变体 B.1.351 对当前来自 COVID-19 感染者的单克隆抗体和恢复期血浆的抵抗力最强,其次是巴西变体 P.1 和英国变体 B.1.1.7。这种抗性等级与 SARS-CoV-2 的 N 端域中的 Y144del 和 242-244del 突变以及受体结合域 (RBD) 中的 K417N/T、E484K 和 N501Y 突变相对应。

B.1.351 三重突变体 (417N-484K-501Y) RBD 与单克隆抗体 P2C-1F11 复合的晶体结构分析揭示了抗体中和和逃逸的分子基础。B.1.351 和 P.1 还获得了使用小鼠和水貂 ACE2 受体进入的能力。结果表明 B.1.351 和 P.1 变体的主要抗原转变和宿主范围的潜在扩大,这对当前的抗体疗法和疫苗保护构成了严峻挑战。




参考消息:
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00247-8


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