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哈佛医学院证实:生酮饮食通过降低PD-L1丰度,增加抗癌效果

生酮饮食(ketogenic-diet,简称KD)是一个脂肪高比例、碳水化合物低比例,蛋白质和其他营养素合适的配方饮食,近年来非常流行。当人们进行生酮饮食时,身体会代谢产生更多的酮体(包括乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮),以用作能量来源。


异常的能量状态可导致多种代谢性疾病,包括肥胖、糖尿病,甚至是癌症,但其潜在机制仍然难以捉摸。

2021年4月27日,哈佛医学院魏文毅教授团队在 Molecular Cell 期刊发表了题为:Energy status dictates PD-L1 protein abundance and anti-tumor immunity to enable checkpoint blockade 的研究论文。

该研究表明,生酮饮食诱导的能量状态变化通过降低PD-L1蛋白水平,并增加I型干扰素(IFN)和抗原呈递基因的表达,增强了抗CTLA-4免疫疗法的功效。

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程序性细胞死亡受体PD-1,是一种重要的免疫抑制分子,它可以下调免疫系统响应从而避免自身免疫病。肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞上的PD-1结合,促使肿瘤细胞获得免疫逃逸。

因此,通过抑制剂阻断PD-L1与PD-1的结合,或减少肿瘤细胞表面的PD-L1,可以恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

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首先,研究团队发现,能量压力或生酮饮食会降低PD-L1蛋白的表达丰度生酮饮食可增强抗CTLA-4免疫检查点封锁的抗癌功效。

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进一步研究表明,能量剥夺会激活AMPK激酶,进而使PD-L1蛋白第283位上的丝氨酸发生磷酸化,从而破坏PD-L1与CMTM4的相互作用,并在随后触发PD-L1降解

此外,AMPK使EZH2磷酸化,从而破坏PRC2功能,增强I型干扰素(IFN)抗原呈递基因的表达。

通过这些机制,AMPK激动剂或生酮饮食,能够增强抗CTLA-4免疫疗法的功效,并提高肿瘤小鼠模型的总体存活率

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总的来说,该研究表明,能量状态决定了PD-L1蛋白的丰度和免疫检查点疗法的抗肿瘤效果,进一步揭示了AMPK在调节对免疫检查点疗法抗肿瘤中的关键作用,能量剥夺激活AMPK,进而使PD-L1蛋白第283位上的丝氨酸发生磷酸化,从而破坏PD-L1与CMTM4的相互作用,并在随后触发PD-L1降解

该研究还进一步证明了AMPK激动剂或生酮饮食与CTLA4免疫检查点疗法联合使用,能够更有效地对抗癌症

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论文链接:
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.03.037


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